基于苯并恶唑酮骨架的新型OGT抑制剂：分子对接、动力学模拟与ADME特性的协同优化研究

　　本研究针对O-GlcNAc转移酶(OGT)抑制剂稀缺的难题，通过计算生物学手段系统评估了苯并恶唑酮-氨基酸缀合物的酸/酯两种形式。研究发现酸型化合物(如1b、8b等)具有稳定结合特性，酯型前药(如9a、12a)则显著改善药代动力学性质，为基于结构理性设计新一代OGT抑制剂提供了重要依据。

　　

通过计算生物学方法对新型苯并恶唑酮-氨基酸缀合物作为O-GlcNAc转移酶(O-GlcNAc transferase, OGT)抑制剂的潜力进行了系统性研究。针对当前唯一公认抑制剂OSMI-4的局限性，本研究创新性地同时评估了酸型(b系列)和酯型(a系列)两种分子形式，旨在平衡结合亲和力与药代动力学特性。研究显示酸型类似物普遍表现出更优的结合能力，而酯型化合物则作为前药候选分子，有效提升了脂溶性、膜渗透性和生物利用度。

通过分子对接(molecular docking)和分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟技术，揭示了配体-蛋白质复合物的稳定性和相互作用动态。化合物1b、8b、9b和12b展现出持续的氢键作用和盐桥相互作用，其均方根偏差(root-mean-square deviation, RMSD)与均方根涨落(root-mean-square fluctuation, RMSF)值均维持在较低水平，表明结合稳定且构象变化微小。相反，酯型类似物如9a和12a则表现出更高灵活性和较少相互作用，印证其作为可递送前药而非最佳结合剂的定位。

采用SwissADME进行的药代动力学分析证实了所选化合物的类药性，显示其具有良好的溶解性、胃肠道吸收能力和外周组织靶向性，且无血脑屏障穿透。所有类似物均符合Lipinski五规则，进一步验证其药物开发潜力。研究还成功识别了OGT结合口袋中的关键相互作用热点，建立了明确的结构-活性关系(structure-activity relationship, SAR)，为后续药效团建模和理性药物设计奠定了基础。该研究通过酯化策略实现了功效与生物利用度的双重优化，为基于苯并恶唑酮骨架开发新一代OGT抑制剂提供了重要理论支撑。