综述：利用生物样本库数据推进医学中的因果推断

　　本综述系统探讨了利用生物样本库（Biobank）进行医学因果推断的最新方法学进展，重点介绍了如何克服观察性数据中的混杂偏倚，并详述了从传统统计（如匹配、加权）到现代遗传学工具（如孟德尔随机化MR）及人工智能算法等多种方法的应用与挑战，为精准医疗（Precision Medicine）和公共卫生政策制定提供了方法学支持。

　　

定义与背景

在医学研究中，确立治疗与结果之间的因果关系是核心挑战。随机对照试验（RCT）虽是金标准，但受限于伦理、成本及长期随访的可行性。生物样本库（Biobank）作为整合遗传、临床、生活方式和环境数据的资源库，为大规模观察性研究提供了宝贵数据源。然而，这些数据常受混杂因素、选择偏倚和信息缺失的影响，使得因果推断复杂化。

基础因果框架

鲁宾因果模型（RCM）和珀尔因果模型（PCM）是因果推断的两大基础框架。RCM通过潜在结果定义因果效应，而PCM则利用结构因果模型和_do-演算来形式化干预效应。两者均强调识别混杂变量和控制其影响的重要性。

匹配与加权方法

为控制混杂，常用策略包括匹配和加权。匹配旨在为处理组和对照组选择具有相似混杂变量分布的个体，但“完美匹配”难以实现。倾向评分匹配（PSM）通过将多维混杂变量降维为单一评分来简化匹配过程。加权方法如逆概率处理加权（IPTW）则通过加权使处理组和对照组在混杂变量分布上相似，从而模拟随机化试验。

孟德尔随机化（MR）

孟德尔随机化（MR）利用遗传变异（如SNPs）作为工具变量来评估风险因素与健康结局的因果关系。其核心假设是遗传变异与暴露因素相关、与混杂因素独立，且仅通过暴露影响结局。MR方法包括方差逆加权（IVW）、加权中位数和MR-Egger等，能有效应对观察性数据中的混杂和反向因果关系。例如，MR研究证实了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与冠心病（CHD）的因果关系。

时间方法

对于时间结构数据，因果推断遵循“原因必须先于结果”的原则。时间序列方法如格兰杰因果检验可用于探索变量间的时序关系，但需注意控制混淆和反馈效应。

基于DAG的因果发现算法

珀尔倡导使用定向无环图（DAG）来可视化变量间的因果假设，并指导混淆控制策略。基于条件独立性检验的算法（如PC算法）可用于从数据中学习因果图结构，但通常需要大样本量和准确的统计检验。

人工智能方法

近年来，人工智能（AI）和机器学习（ML）方法被广泛应用于因果推断。这些包括用于因果发现的算法（如基于约束或评分的方法）、用于反事实预测的深度学习架构，以及用于平衡协变量和减少混淆偏差的表示学习方法。这些方法在处理高维数据时展现出强大潜力，但可解释性和验证仍是挑战。

结论

生物样本库为医学因果推断提供了丰富资源，但有效利用需结合多种方法。本研究综述了从经典到现代的方法，强调了其假设、优势和局限。方法选择应基于研究问题、数据结构和假设合理性。未来需进一步开发稳健方法，以更好地利用生物样本库数据推动精准医疗和公共卫生发展。