SitoC7A修饰脂质纳米粒：mRNA递送与靶向STING激活一体化策略及其在疫苗与肿瘤免疫治疗中的应用

　　本研究发现通过将植物甾醇与STING激动剂C7A经二硫键连接形成新型嵌合脂质SitoC7A，可替代传统LNP中的胆固醇组分。该设计巧妙整合了mRNA递送与靶向免疫激活功能，其二硫键显著增强树突状细胞（DCs）对LNP的摄取并促进mRNA翻译，而C7A模块可在细胞内特异性激活STING通路，避免全身性干扰素反应导致的翻译抑制。在SARS-CoV-2 mRNA疫苗和淋巴瘤模型中均展现出卓越的保护性免疫与肿瘤抑制效果，为新一代mRNA疫苗提供了创新性平台技术。

　　

Highlight

本研究开发了一种革命性的多功能脂质纳米粒（LNP）平台，通过将新型嵌合脂质SitoC7A部分替代胆固醇，实现了mRNA高效递送与精准免疫激活的协同增效。其独特的二硫键设计不仅能大幅提升树突状细胞（DCs）对纳米粒的捕获能力，还能促进mRNA翻译效率；而STING激动剂C7A模块可在DCs内选择性触发干扰素基因刺激因子（STING）信号通路，巧妙规避了全身性干扰素反应对翻译的抑制作用。在新冠病毒mRNA疫苗和肿瘤抗原递送模型中均表现出卓越的免疫保护效果与肿瘤生长抑制能力。

Section snippets

Reagents and chemicals

离子化脂质IC8、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）、胆固醇以及DMG-PEG_2k购自Avanti Polar Lipids公司。豆甾醇、N,N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯（DSC）、胱胺二盐酸盐等化学试剂由上海阿拉丁生化科技股份有限公司提供。

Synthesis and characterization of SitoC7A

为构建兼具STING激活与mRNA递送功能的一体化平台，我们设计并合成了关键分子SitoC7A。其合成策略是通过酰胺偶联反应，将带有二硫键羧酸修饰的植物甾醇衍生物与七元环STING激动剂C7A的胺前体共价连接（图2A）。质谱与核磁共振验证了终产物的化学结构与高纯度。

Discussion

当前肿瘤免疫治疗仍面临肿瘤微环境免疫抑制与T细胞应答不足的双重挑战。本研究通过将高效STING激动剂SitoC7A与先进LNP递送系统相结合，显著增强了抗肿瘤免疫应答。实验证明，共递送策略——尤其是将SitoC7A与肿瘤抗原共同封装于IC8基LNPs中——能协同促进DCs成熟，诱导强效的Th1/Tc1极化型T细胞反应，并显著增加抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）在肿瘤部位的浸润，最终在淋巴瘤模型中展现出强大的治疗潜力。

Conclusion

本研究证实，基于离子化脂质IC8的纳米平台共递送STING激动剂SitoC7A与肿瘤抗原，能显著增强DCs成熟、引发Th1/Tc1极化型T细胞应答、提升CTLs肿瘤浸润能力，并在临床前淋巴瘤模型中产生卓越的抗肿瘤效果。良好的安全性特征与模块化设计理念，使该平台成为新一代肿瘤免疫治疗与传染性疾病疫苗开发的有力工具。