精神分裂症谱系障碍患者两年内脑谷氨酸水平动态变化与临床症状及认知功能的关联研究

　　本刊推荐：为阐明谷氨酸能系统在精神精神病病理中的作用机制，研究者针对57例初治首发精神病(FEP)患者开展为期两年的纵向研究，通过3T磁共振波谱(MRS)技术监测背侧前扣带回(dACC)和左丘脑谷氨酸水平动态变化。研究发现dACC谷氨酸降低与注意缺陷持续相关，丘脑谷氨酸升高与阳性症状严重度正相关，且与阴性症状的关系呈时间依赖性变化，为谷氨酸能靶向治疗提供了阶段特异性干预策略。

　　

在精神疾病研究领域，谷氨酸能功能障碍逐渐被确认为精神分裂症病理生理的重要机制。尽管大量证据支持这一观点，但针对谷氨酸能靶点的临床试验却总体呈现阴性结果，这一矛盾现象可能源于谷氨酸水平在疾病进程中的动态变化特性。精神分裂症通常在二十岁左右发病，这一时期恰好与前额叶皮层成熟期重叠，而该过程高度依赖谷氨酸能输入。这使得研究者推测，谷氨酸能功能障碍可能是精神分裂症的重要致病因素。

近年来，采用质子磁共振波谱(1H-MRS)技术的活体研究不断发现精神分裂症患者脑内谷氨酸水平的异常。meta分析显示，与健康对照(HC)相比，患者前扣带回(ACC)及邻近脑区的谷氨酸水平降低，而丘脑和基底节等皮质下区域的谷氨酸代谢物水平升高。针对未用药或极少治疗的首发精神病(FEP)研究则提示，疾病早期可能存在阶段特异性模式——治疗反应不佳的患者在丘脑或ACC呈现谷氨酸水平升高。此外，抗精神病药物治疗似乎能够降低初治患者丘脑和纹状体的谷氨酸水平，但对海马区无影响，ACC谷氨酸水平在短期治疗中也保持稳定。

这些发现凸显了开展长期纵向研究的迫切性，需要追踪初治患者接受较长期治疗后的谷氨酸水平变化，并探究抗精神病治疗的影响。谷氨酸能功能障碍理论因其能够同时解释精神分裂症的三大症状维度——阳性症状、阴性症状和认知缺陷——而受到特别关注。该理论主要基于药理挑战实验、遗传学和尸检研究，仍需在患者群体中进一步验证。

近期meta分析发现，额叶谷氨酸水平较低和基底节谷氨酸水平较高的患者总体症状更严重，但未直接分析阳性与阴性症状的关联。个别研究表明，FEP和慢性患者群体中，较高的谷氨酸代谢物水平与更严重的阳性症状相关。关于阴性症状的研究结果则不一致——FEP中严重阴性症状可能与较高谷氨酸水平相关，而慢性期患者中却观察到相反模式。认知功能方面，药理挑战实验和临床前模型提示谷氨酸能功能障碍特别影响注意、空间工作记忆(SWM)和执行功能领域。

除了谷氨酸，多种因素可能影响脑谷氨酸水平，包括年龄、性别以及测量质量参数。其他代谢物如髓磷脂减少和丘脑N-乙酰天冬氨酸(NAA)异常也有报道，但这些代谢物在初治患者中两年内的变化轨迹尚未见报道。

为解答这些未知问题，研究人员在初治FEP患者和HC中测量了背侧前扣带回(dACC)和左丘脑的谷氨酸水平，并对参与者进行了两年随访，将脑谷氨酸水平与阳性症状、阴性症状以及注意和SWM认知领域相关联。

本研究基于meta分析和团队先前工作，检验以下主要假设：FEP患者dACC谷氨酸水平降低，而丘脑谷氨酸水平最初较高但在两年后降低（与HC相比）。次要假设包括：dACC较低谷氨酸水平与较严重认知缺陷相关；左丘脑较高谷氨酸水平与较严重阳性症状相关；与阴性症状的关系在两年内发生变化。此外，还探索了性别、入组年龄、吸烟和抗精神病药物剂量对谷氨酸水平的影响。

研究采用3.0T Philips扫描机和32通道头线圈，首先获取全脑结构T1加权像用于波谱体素定位和组织分割，随后采用点分辨波谱(PRESS)序列在dACC(Brodmann 24和32区)和左丘脑采集波谱数据。使用LCModel软件拟合波谱范围0.2-4.0ppm，定量谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸+谷氨酰胺(glx)、NAA、总肌酸(PCr+Cr)、胆碱和肌醇水平。代谢物水平通过水信号校正并考虑脑脊液、灰质和白质部分体积效应，以国际单位(IU)表示。

主要发现包括：dACC谷氨酸水平在FEP组显著较低，且与各时间点的注意缺陷相关；丘脑谷氨酸水平组间无差异，但较高水平与更显著的阳性症状相关；丘脑谷氨酸与阴性症状的关系随时间变化，两年后呈现显著正相关；丘脑NAA在FEP中较低，总肌酸在治疗6周后增加；dACC glx水平在两年后降低。结果表明，阳性症状严重度与较高丘脑谷氨酸水平相关，认知缺陷与较低dACC谷氨酸水平相关，而较高丘脑谷氨酸水平在两年后与更严重阴性症状相关。

这些发现表明，降低丘脑和提高dACC谷氨酸水平的谷氨酸能化合物可能在FEP发病前两年有益。研究首次报道了初治FEP两年内谷氨酸水平变化及其与症状维度的关系，为靶向治疗提供了重要时序依据。

关键技术方法包括：采用3T磁共振扫描系统，使用点分辨波谱(PRESS)序列采集dACC和左丘脑区域的波谱数据；通过LCModel进行波谱拟合和代谢物定量；采用线性混合模型分析纵向数据；临床评估使用阳性和阴性症状量表(PANSS)及认知功能测试。

研究结果方面：

dACC谷氨酸水平在FEP中持续较低，且随时间推移在患者中显著下降，但与HC的下降轨迹无显著差异。较低dACC谷氨酸水平与持续存在的注意缺陷相关。

左丘脑谷氨酸水平组间无差异，但较高水平与更严重的阳性症状呈稳定正相关。与阴性症状的关系呈现动态变化，基线时呈负相关趋势，两年后转为显著正相关。

抗精神病药物剂量与谷氨酸水平的关系因脑区和时间点而异，六周时血清阿立哌唑水平与丘脑谷氨酸正相关。

其他代谢物中，丘脑NAA在FEP中较低，总肌酸在治疗六周后增加，dACC glx在两年后降低。

研究结论强调，dACC谷氨酸降低是FEP的早期特征，与认知缺陷稳定相关；丘脑谷氨酸与阳性症状严重度正相关，与阴性症状的关系则随疾病进程变化。这些发现支持谷氨酸能化合物在疾病早期阶段的治疗潜力，但需考虑干预时机和脑区特异性。研究为理解精神分裂症谷氨酸能病理提供了纵向证据，为开发阶段特异性治疗策略奠定了基础。