基于茚并噻唑烷酮与噻唑并嘧啶骨架的强效广谱抗菌剂：设计、合成与分子机制研究

　　随着抗菌药耐药性问题日益严峻，开发新型抗菌药物迫在眉睫。本研究基于茚并噻唑烷酮与噻唑并嘧啶骨架设计合成新型杂环化合物，通过光谱学方法表征结构，并评估其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的抗菌活性。结果显示化合物5和14具有强效广谱抗菌活性（MIC=3.125 μg/mL），分子对接证实其与DNA旋转酶B（1HSK）结合力优于参照抗生素，为抗菌药物研发提供新思路。

　　

在微生物与人类漫长的博弈中，抗生素曾是人类最强大的武器。然而，随着抗菌药物滥用和微生物进化，耐药性问题日益严峻。世界卫生组织多次警告，抗菌药耐药性（AMR）可能使人类陷入“后抗生素时代”，甚至普通感染都可能再度成为致命威胁。当前临床常用抗生素如氯霉素（chloramphenicol）和头孢菌素（cephalothin）对某些耐药菌株效果显著下降，研发新型抗菌药物已成为全球健康领域的迫切任务。

在这一背景下，杂环化合物因其结构多样性和高生物活性成为药物化学研究的热点。其中，噻唑烷酮（thiazolidinone）和噻唑并嘧啶（thiazolopyrimidine）类化合物已被证明具有广泛的药理活性，包括抗菌、抗真菌和抗炎作用。然而，如何进一步提高其活性和拓宽抗菌谱仍是研究者面临的挑战。近期，Salman A. Aloudah、Ahmed A. Fadda、Hatem E. Gaffer、Ehab Abdel‐Latif和Soha M. Abdelmageed等人在《Journal of Heterocyclic Chemistry》发表了一项研究，通过将茚（indene）骨架与上述杂环体系融合，设计并合成了一系列新型化合物，并对其抗菌活性和作用机制进行了深入探索。

本研究主要采用了以下关键技术方法：以2-茚酮（2-indanone）为起始原料通过多步反应合成目标化合物；使用核磁共振（NMR）、质谱（MS）等光谱技术进行结构表征；通过微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度（MIC）评估抗菌活性；采用分子对接技术（以1HSK为靶点）分析化合物与细菌DNA旋转酶B的相互作用。

化合物设计与合成

研究人员以2-茚酮为起始原料，通过Knoevenagel缩合、环化等反应成功合成了含茚并噻唑烷酮和茚并噻唑并嘧啶骨架的系列化合物。所有新化合物均通过¹H NMR、¹³C NMR和质谱验证了结构。

抗菌活性评估

通过微量肉汤稀释法测试化合物对革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌，Staphylococcus aureus）、革兰阴性菌（大肠杆菌，Escherichia coli）和真菌（白色念珠菌，Candida albicans）的抗菌活性。结果显示，化合物5和14表现出最强的广谱抗菌活性，其对三种测试微生物的MIC值均为3.125 μg/mL。值得注意的是，这两个化合物对S. aureus的活性与氯霉素相当，对E. coli的活性甚至优于头孢菌素（cephalothin）。

结构-活性关系分析

通过对比不同取代基对活性的影响，发现吸电子取代基（如硝基、卤素）能够显著增强抗菌活性。此外，与单环体系相比，融合杂环体系（如噻唑并嘧啶）能够进一步提高化合物的抗菌效能。

分子对接研究

为探究化合物的作用机制，研究人员选择细菌DNA旋转酶B（PDB: 1HSK）为靶点进行分子对接分析。结果显示，化合物5和14能够通过氢键、π-π堆积和疏水相互作用与酶活性位点关键氨基酸残基形成稳定复合物，其结合自由能低于参照抗生素，这表明它们可能通过抑制DNA旋转酶功能发挥抗菌作用。

本研究成功设计并合成了一系列新型茚并杂环化合物，其中化合物5和14表现出优异的广谱抗菌活性，其活性与临床常用抗生素相当甚至更优。结构-活性关系研究表明，吸电子取代基和融合杂环结构是提高活性的关键因素。分子对接结果从理论上解释了这些化合物的高效性，表明其通过与细菌DNA旋转酶B强效结合发挥抗菌作用。这些发现不仅为抗菌药物研发提供了新的先导化合物，也展示了茚融合杂环体系在药物设计中的巨大潜力，为解决抗菌药耐药性问题提供了新思路。