综述：白藜芦醇苷治疗脊髓损伤：多重机制与挑战

　　本综述系统探讨了天然活性成分白藜芦醇苷（PD）在脊髓损伤（SCI）治疗中的多重机制与应用前景。文章详细阐述了PD通过激活Nrf2/ARE通路增强抗氧化（SOD↑、MDA↓）、抑制NLRP3炎性体及NF-κB通路减轻炎症（IL-1β、TNF-α↓），并调控凋亡蛋白（Bcl-2↑、Bax↓）发挥神经保护作用。同时，综述还探讨了新型给药系统（如纳米载体、脂质体）对PD生物利用度的提升策略，为PD的临床转化提供了重要参考。

　　

引言

脊髓损伤（SCI）是一种严重的中枢神经系统疾病，具有高致残率和死亡率。其病理机制复杂，传统治疗方法效果有限。近年来，从天然草药中提取有效成分的治疗方法受到广泛关注。白藜芦醇苷（Polydatin, PD）是从虎杖中提取的活性成分，其结构与白藜芦醇相似，但具有更高的生物利用度和稳定性。研究表明，PD在抗炎、抗氧化、抗凋亡和神经保护等方面具有显著作用，这些效应在SCI治疗中尤为重要。

PD的特性

PD与白藜芦醇

PD是白藜芦醇的糖苷形式，分子量为390.4 g/mol。与白藜芦醇相比，PD具有更高的抗氧化活性和光化学稳定性。其糖苷结构提高了水溶性，并通过钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT）在肠道吸收，延长了药物作用时间。PD在体内可被代谢为白藜芦醇，发挥药理作用。

提高PD产量的方法

PD的主要来源是虎杖根，通过植物提取和化学转化生产。研究表明，干旱胁迫、外源褪黑素处理、减少氮肥施用以及磷供应结合微生物接种均可提高植物中PD含量。此外，利用微生物（如耶氏酵母）合成PD以及通过糖基化反应生成PD也是提高产量的有效方法。

PD的药代动力学

PD主要通过肠道主动转运吸收，在肝脏和肾脏中代谢分布。口服PD后，可在尿液中检测到白藜芦醇，表明PD在体内可被代谢为活性形式。PD主要通过尿液排泄，96小时内累积排泄率为1.51%。毒性研究表明，PD在高达435 μM浓度下无毒性作用，无致畸、心脏毒性和神经毒性效应。

PD的系统调节作用：对SCI治疗的启示

PD在多种疾病中表现出抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。在动脉粥样硬化中，PD抑制NLRP3炎性体激活和caspase-1裂解；在非酒精性脂肪肝中，PD通过下调NADPH氧化酶4（NOX4）减少氧化应激；在肾脏疾病中，PD通过抑制STING蛋白表达减轻炎症纤维化。这些作用机制与SCI的病理过程密切相关，提示PD在SCI治疗中具有潜在价值。

SCI的病理生理学

原发性损伤

原发性损伤由机械创伤引起，导致椎体骨折和移位，迅速引起脊髓肿胀和缺血，引发细胞死亡和轴突断裂。

继发性损伤

继发性损伤分为急性、亚急性和慢性阶段。急性期包括血管损伤、离子失衡、兴奋性毒性、脂质过氧化和炎症；亚急性期以少突胶质细胞凋亡和脱髓鞘为特征；慢性期则形成胶质瘢痕。

谷氨酸兴奋性毒性和离子失衡

SCI后，谷氨酸异常释放，过度激活AMPA和NMDA受体，导致Na⁺和Ca²⁺内流、K⁺外流，破坏离子稳态。Ca²⁺ overload导致线粒体功能障碍，细胞死亡。

氧化应激

SCI后，线粒体ROS（mtROS）产生增加，破坏线粒体DNA和蛋白质。自由基与多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，产生4-HNE和MDA，破坏血脊髓屏障（BSCB）。

炎症

SCI后，小胶质细胞激活并释放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子，招募中性粒细胞和巨噬细胞，形成炎症恶性循环。中性粒细胞释放MPO、ROS和NETs，进一步加重损伤。

PD治疗SCI的机制

恢复运动和感觉功能

PD治疗显著提高SCI大鼠的BBB评分和斜面测试成绩，改善运动协调性和负重能力。同时，PD增加脊髓诱发电位（SCEP）振幅，缩短潜伏期，并减轻冷、热和机械性异常疼痛。

抗氧化作用

Nrf2/ARE信号通路

PD激活Nrf2/ARE通路，上调SOD活性，降低MDA水平，减少ROS和LDH产生。通过调控Bcl-2、Bax和cleaved caspase-3表达，抑制细胞凋亡。在BMSCs中，PD通过Nrf2/NQO-1通路抵抗H₂O₂诱导的氧化损伤。

调节iNOS活性和NO水平

PD下调iNOS表达，减少NO产生，并调节MMP-2和MMP-9活性，减轻炎症损伤。

抗炎作用

NLRP3炎性体通路

PD抑制NLRP3炎性体激活和NF-κB核转位，减少IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子释放，缓解神经炎症。

抗凋亡作用

抑制小胶质细胞凋亡

PD减少TUNEL阳性细胞，调控Bcl-2、Bax和cleaved caspase-3表达，抑制细胞凋亡。

抑制BMSCs凋亡

PD通过抗氧化和抗凋亡作用，提高BMSCs在氧化应激环境中的存活率，促进其向神经元样细胞分化。

神经保护作用

L1小分子激动剂

PD作为L1小分子激动剂，促进神经元存活、迁移和轴突生长，以及施旺细胞增殖和髓鞘形成。

PD的其他神经保护作用

PD增加BDNF表达，降低cdk5水平，调控p38 MAPK信号通路和线粒体凋亡通路，改善神经功能评分和生存时间。

PD在SCI治疗中的其他作用

PD联合BMSCs移植促进神经标记物（MAP、NeuN、NSE）表达，增强神经分化。此外，PD通过调节Wnt/β-catenin信号通路，减轻慢性SCI后的骨丢失。

挑战与展望

PD的新型给药系统

为提高PD的生物利用度，研究开发了纳米颗粒、脂质体、胶束等新型给药系统。例如，PD负载的壳聚糖纳米颗粒（PD-CSNPs）和脂质体显著提高口服生物利用度；PVP基纳米纤维材料实现PD的长期释放；外泌体包被的PD纳米颗粒（exo-PD）改善水溶性和靶向性。

PD的临床试验和商业化

PD已在慢性盆腔痛、肠易激综合征和肝脏疾病等临床试验中展示出良好安全性和疗效。目前已有相关保健品和药物上市，如虎杖注射液。然而，PD治疗SCI仍处于临床前研究阶段，其临床转化面临复杂提取工艺和病理机制的挑战。

结论

PD通过多重机制在SCI治疗中展现出显著潜力，包括抗氧化、抗炎、抗凋亡和神经保护作用。尽管在药物递送和临床试验方面仍存在挑战，但随着研究深入和技术进步，PD有望为SCI提供更有效和全面的治疗策略。