综述：早期社会应激经历对精神药物作用的影响：与研究域标准框架对齐的分析

　　本综述系统阐述了早期生命应激（ELS）通过改变大脑神经化学，进而影响精神药物（如靶向单胺能、谷氨酸能、内源性大麻素系统的药物）药效的机制，并创新性地采用研究域标准（RDoC）框架对ELS的神经行为影响进行跨诊断分析，为开发针对情感与认知障碍的新治疗策略提供了重要理论依据。

　　

引言

早期生命应激（ELS）指生命早期遭受的虐待、剥夺和其他创伤性事件，可引起发育中神经系统的长期适应性不良改变，增加情感性心境障碍风险，并持久影响记忆等认知功能。啮齿类动物中常通过围产期应激、青春期前反复母婴分离或母性忽视等方式模拟ELS。本文基于研究域标准（RDoC）框架，系统探讨ELS对大脑神经化学的深远影响，及其如何以性别二态性方式调节精神药物作用。

ELS动物模型与研究域标准（RDoC）框架

常用ELS模型包括：

• •

  母婴分离（MS）：通过幼崽与母亲长期分离模拟早期剥夺；

• •

  有限垫料筑巢（LBN）：通过限制垫料模拟忽视性照养；

• •

  产前应激（PS）：妊娠期母体应激影响胎儿发育；

• •

  早期社会应激（ESS）：通过社会孤立或攻击性接触模拟社会逆境。

RDoC框架突破传统疾病分类，从跨诊断维度（负价、正价、社会过程、认知系统、感觉运动系统）解析ELS效应，促进从动物研究到临床的转化。

ELS对负价系统的影响

急性威胁

恐惧条件化测试（FCT）结果不一：部分研究显示ELS增强条件性恐惧（↑僵直），部分则发现减弱（↓僵直）或无影响，回避学习任务也未发现一致效应，表明ELS对急性威胁反应的影响不稳定。

潜在威胁

高架十字迷宫（EPM）和旷场测试（OFT）结果复杂：MS动物可表现为焦虑样行为增加（↓开放臂时间）或减少（↑开放臂时间），LBN小鼠则常无显著变化。明暗箱测试中MS动物表现出明确焦虑样行为（↓明箱时间）。总体而言，ELS对焦虑样行为的影响取决于模型、性别和测试方法。

损失

行为绝望（强迫游泳测试FST和悬尾测试TST）和快感缺失（蔗糖偏好测试SPT）表现高度一致：MS和LBN均增加不动时间（↑不动性），降低蔗糖偏好（↓蔗糖消耗）及对雌性尿液探索兴趣，明确支持ELS促发抑郁样表型。

ELS对正价系统的影响

奖赏学习

ELS显著改变奖赏相关决策：MS大鼠在啮齿类赌博任务（rGT）中决策更差（↓优势选择），注意定式转移任务（ASST）中复杂辨别学习受损。药物自我给药研究显示，MS和LBN动物对苯丙胺、可卡因和酒精的摄取增加（↑自我给药），但LBN却降低海洛因摄入，提示奖赏价值评估存在物质特异性改变。

奖赏估值

延迟折扣任务中，社会隔离动物选择延迟大奖赏的偏好增加（↓冲动性），但 Progressive Ratio（PR）测试中动机不受影响。条件性抑制任务中，ELS动物在恐惧相关线索下获取奖赏的延迟延长（↑潜伏期），表明奖赏估值过程受损。

ELS对认知系统的影响

认知控制

五选择序列反应时任务（5-CSRTT）中，MS动物 perseverative反应增加（↑ perseveration），冲动性升高；悬崖回避测试（CAT）中风险行为增多，提示反应抑制控制缺陷。

空间与非空间记忆

Morris水迷宫（MWM）结果不一：多数研究发现LBN和MS动物逃避潜伏期延长（↑潜伏期）和目标象限时间减少，但部分研究未见差异。物体位置识别（OLT）和 novel物体识别（NOR）任务则较一致：ELS动物 Novel物体辨别指数降低（↓辨别指数），空间和工作记忆更新能力受损。

ELS对感觉运动系统的影响

ELS对自发运动（OFT中跨格、直立行为）的影响不一，但惊跳反射前脉冲抑制（PPI）未被显著破坏。运动抑制（Go/No-Go任务）亦无改变，表明ELS更影响认知而非基本运动控制。

ELS对社会处理系统的影响

社会恐惧条件化测试中MS动物恐惧消退更快，社会识别测试结果混杂（↑或↓ novel社会探索），提示ELS可能改变社会动机而非完全破坏社会能力。

ELS对精神药物作用的调节

谷氨酸能干预

NMDA受体拮抗剂氯胺酮（ketamine）在MD和MS模型中快速逆转抑郁样行为（↓FST不动性，↑梳理行为），并减轻氧化应激（↓TBARS，↑SOD/CAT）和神经炎症（↓IL-6, TNF-α），修复血脑屏障（BBB）完整性。小胶质细胞抑制剂米诺环素（minocycline）可挽救ESS引起的多巴胺神经元形态异常。

5-羟色胺能干预

SSRI类药物（escitalopram, fluoxetine）和三环类（imipramine）改善MS和PS动物的抑郁样行为（↓FST不动性）和空间记忆（↑MWM目标象限时间），但 paroxetine 在LBN模型中无效。5-HT_2A受体拮抗剂 ketanserin 缓解MS引起的焦虑（↑EPM开放臂时间），并正常化前额皮质（PFC）即早基因表达。GPR55激动剂 O-1602 通过增强中缝背核5-HT合成（↑TPH2）改善认知。

大麻素干预

大麻素受体激动剂 WIN55,212-2 和内源性大麻素降解酶抑制剂（URB597, JZL184）在青春期后期给药可挽救LBN动物的社交记忆、焦虑和抑郁样行为，依赖CB₁受体，并调节前额皮质 microRNA（miR-16, miR-135a）表达。

其他干预

鼻内催产素（OT）和环境 enrichment（EE）改善MS动物的社交行为、空间学习、决策（↑rGT优势选择）和LTP，减少焦虑。益生菌（Bifidobacterium infantis）部分恢复雌性抑郁样行为，肌球蛋白轻链激酶（MLCK）抑制剂改善肠道菌群和应激反应。抗炎剂芍药苷（paeoniflorin）通过组蛋白乙酰化平衡（HATs/HDACs）缓解多种行为缺陷。

结语

ELS通过氧化应激、神经炎症和神经化学改变持久影响负价、正价、认知和社会系统。RDoC框架有助于跨物种理解ELS效应，而针对谷氨酸、5-HT和内源性大麻素系统的药物在逆转ELS后果中显示潜力，为治疗应激相关情感认知障碍提供了新方向。