芬太尼与甲苯噻嗪心肺相互作用及其逆转效应的性别差异研究：对阿片类与α2肾上腺素能受体激动剂混合过量救治的启示

　　本研究通过项圈式脉搏血氧监测技术，系统揭示芬太尼（fentanyl）与甲苯噻嗪（xylazine）单用及联用对雌雄大鼠心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）及呼吸频率（RR）的抑制效应，证实两药联用存在加性和亚加性相互作用，且纳洛酮（naloxone）对混合过量的逆转存在局限，为开发新型解毒方案提供关键实证依据。

　　

Highlight

本研究通过项圈式脉搏血氧监测技术，首次在雌雄斯普拉格-道利大鼠中系统表征芬太尼（fentanyl）与甲苯噻嗪（xylazine）单用及联用对心率（HR）、血氧饱和度（SpO₂）和呼吸频率（RR）的抑制效应，揭示两药固定比例（3:1, 1:1, 1:3）混合时多数情况下呈现加性相互作用，但1:1混合对SpO₂的影响存在亚加性效应。纳洛酮（naloxone）可逆转芬太尼单独作用，但对混合药物心肺抑制的逆转速度更慢、效果更差；阿替美唑（atipamezole）虽能逆转甲苯噻嗪单独作用，对混合用药无效。联用纳洛酮与阿替美唑虽加速SpO₂恢复，但引发短暂反跳性心动过速及持续心动过缓，提示心血管不稳定性风险。这些发现直接证明芬太尼与甲苯噻嗪心肺效应间存在加性/亚加性相互作用，且纳洛酮无法完全逆转混合药物效应，凸显开发针对阿片类与α₂肾上腺素能受体（α2AR）激动剂混合过量的新型救治策略的迫切性。

INTRODUCTION

非法药物使用仍是美国重大公共卫生危机。2023年，4850万美国人患有物质使用障碍，药物过量导致超11万人死亡^1,2。在阿片类疫情早期，处方阿片类（如羟考酮）是主要驱动因素，但过去十年中，高效μ-阿片受体激动剂芬太尼主导非法药物市场，导致超7.5万例死亡。

METHODS

研究对象：40只成年斯普拉格-道利大鼠（20雄/20雌，入组体重225-275克）购自Envigo公司。大鼠单独饲养于温湿度可控房间，自由摄取普瑞纳鼠粮及饮水，光/暗周期14/10小时。所有实验在光周期内完成，每日会话时间一致。个体测试间隔至少7天。

Cardiorespiratory effects of fentanyl and xylazine administered alone

图1显示芬太尼与甲苯噻嗪对雌雄大鼠（n=10；5雄/5雌）HR、SpO₂和RR的影响。单药使用时，两药均产生剂量依赖性HR、SpO₂和RR下降，但芬太尼对SpO₂的抑制显著强于甲苯噻嗪。且所有剂量甲苯噻嗪均在整个30分钟观测期内持续降低HR和RR，而芬太尼的持续效应仅见于最高剂量。

DISCUSSION

芬太尼与甲苯噻嗪联用已成为关键公共卫生问题，导致的高过量率至少部分抵抗纳洛酮逆转^5,10。本研究表征了两药的心肺效应，明确了混合用药的相互作用类型，并评估了纳洛酮、阿替美唑及其混合制剂逆转心肺抑制的有效性。