运动强度依赖性维持未酰化生长激素释放肽（unAG）刺激骨骼肌脂肪酸氧化的作用及其机制研究

　　本刊推荐：为解决高脂饮食和久坐行为导致的骨骼肌“ghrelin抵抗”及脂代谢紊乱问题，研究人员开展了运动强度与膳食脂肪摄入对未酰化生长激素释放肽（unAG）刺激脂肪酸氧化（FAO）能力影响的研究。结果表明，高强度运动能维持unAG反应性，且与CRF2R蛋白含量变化相关，而AMPK-ACC及Ca2+信号未显著激活。该研究揭示了运动对维持骨骼肌脂代谢稳态的保护作用，对代谢性疾病防治具有重要意义。

　　

在现代社会，高脂饮食和久坐不动的生活方式已成为代谢性疾病（如2型糖尿病）蔓延的重要推手。骨骼肌作为人体最大的代谢器官，其脂质代谢紊乱与胰岛素抵抗密切相关。近年来，一种名为ghrelin的胃源性激素引起了科学家们的注意——它不仅调控食欲，其未酰化形式（unacylated ghrelin, unAG）更被发现能直接刺激骨骼肌脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO），如同一个“代谢开关”般促进脂质分解。然而，长期高脂喂养会导致骨骼肌对unAG的反应性丧失，这种现象被称为“ghrelin抵抗”。更令人惊讶的是，最新研究表明即便在低脂饮食条件下，单纯久坐同样会导致ghrelin抵抗。这提示我们：运动是否可能是维持unAG敏感性的关键？运动强度是否需要与饮食结构匹配？这些问题亟待解答。

为了揭开谜底，加拿大圭尔夫大学David J. Dyck教授团队在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》上发表了一项精心设计的研究。他们通过系统分析不同运动强度与膳食脂肪交互作用下unAG刺激FAO的能力，并探索其背后可能的信号机制，为运动干预代谢疾病提供了新的理论依据。

研究人员主要采用以下关键技术方法：1）动物模型与干预：选用雄性斯普拉格-杜利大鼠（Sprague-Dawley rats），随机分为低脂（10%脂肪）或高脂（60%脂肪）饮食组，并进一步分为久坐组、低强度运动组（8 m/min, 0%坡度）和高强度运动组（渐进至25 m/min, 15%坡度+冲刺）；2）离体肌肉孵育与FAO测定：分离比目鱼肌（soleus） strips，在含¹⁴C标记棕榈酸的培养基中检测unAG刺激的CO₂释放；3）分子信号检测：通过Western blot分析AMPK-ACC轴、CAMKII、CRF2R蛋白表达及磷酸化水平；4）糖耐量测试（IPGTT）与代谢参数监测。

研究结果

UnAG stimulates palmitate oxidation in soleus muscle of young male rats

在年轻大鼠比目鱼肌中，unAG（150 ng/mL）和阳性对照咖啡因（5 mM）均显著刺激棕榈酸氧化（p<0.05），验证了unAG的急性代谢效应。

Effects of HF-feeding and exercise training on body weight and food intake

高脂饮食显著增加体重（p<0.0001），而高强度运动可减轻高脂饮食导致的体重增长（p=0.0104）。低脂组食物摄入量更高，但高脂组总热量摄入更高（p=0.0028）。

Effect of HF-feeding and exercise training on FBG and glucose tolerance

高脂饮食升高空腹血糖（p<0.0001），但运动未显著改善。高强度运动降低高脂饮食组的葡萄糖曲线下面积（AUC, p=0.0367），提示改善糖耐量。

Effect of HF-feeding and exercise training on markers of mitochondrial content

高强度运动增加细胞色素C氧化酶亚基4（COXIV）蛋白含量（p=0.0009），低脂高强度运动组柠檬酸合酶（CS）含量也显著升高（p=0.0072），表明运动增强线粒体功能。

Effect of HF-feeding and exercise on unAG-stimulated FAO

久坐和低强度运动组均丧失unAG刺激FAO的能力，而高强度运动在高脂和低脂饮食下均维持该反应（高脂组p=0.0439，低脂组p=0.0636趋势），证明高强度运动是抵抗ghrelin抵抗的关键。

Effect of HF-feeding and exercise on AMPK-ACC activation in response to unAG

unAG处理未显著激活AMPK（Thr¹⁷²）或ACC（Ser⁷⁹）磷酸化，表明该通路可能非unAG作用的主要机制。

Effect of HF-feeding and exercise on CAMKII activation in response to unAG

5分钟unAG暴露未激活CAMKIIβ或γ Thr²⁸⁷磷酸化，Ca²⁺信号通路可能不参与unAG的急性效应。

Effect of HF-feeding and exercise on CRF2R protein content in soleus muscle

高脂饮食降低CRF2R蛋白（p=0.0309），而运动增加其含量（p=0.0014）。低脂高强度运动组CRF2R显著升高（p=0.0157），提示CRF2R可能与unAG反应性相关。

Effect of unAG on cAMP/PKA signaling via CRF2R in soleus muscle

unAG处理及CRF2R拮抗剂（antisauvagine-30）均未改变PKA底物或CREB（Ser¹³³）磷酸化，表明cAMP/PKA通路可能不直接介导unAG作用。

结论与意义

本研究明确证实：高强度运动是维持骨骼肌unAG刺激脂肪酸氧化能力的必要条件，且该效应不依赖于饮食脂肪摄入量。机制上，运动上调CRF2R受体含量可能参与调节unAG敏感性，而经典的AMPK-ACC、CAMKII和cAMP/PKA信号通路均未被激活，提示存在未知信号途径。这些发现揭示了ghrelin抵抗作为早期脂代谢紊乱标志的重要性，并强调运动强度（而非仅运动本身）在代谢健康中的关键作用。该研究为通过运动干预预防和治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢性疾病提供了重要的实验依据，并指出未来需进一步探索unAG作用的精确分子机制。