综述：阿片类药物效应的非药理学与药理学影响因素

　　本综述系统探讨了影响阿片类药物效应与自我给药行为的关键因素，涵盖强化程序（SA）、疼痛、应激、个体差异（性别/遗传/精神共病）及药理学变量（给药途径/依赖性状态）。研究强调实验条件对主观效应与强化作用的调控，为阿片使用障碍（OUD）的治疗策略和临床指南制定提供科学依据。

　　

Schedules of Reinforcement

强化程序是影响阿片类药物自我给药行为的关键实验因素。在自我给药（SA）程序中，若某种行为（如按压杠杆）在药物给药前出现频率增加，则表明该药物具有强化作用。人类SA程序源于临床前研究，旨在评估阿片类药物的强化潜力及其滥用可能性。研究通常采用不同强化程序，例如渐进比率（PR）方案，以衡量受试者为获得药物剂量所愿意付出的最大努力（break point）。这些方案能有效区分不同阿片类药物的相对强化强度，且与主观效应测量结果高度一致。

Routes of Drug Administration

为更真实模拟现实药物使用模式，研究常考察不同给药途径对SA行为的影响。通常，血药浓度上升越快的给药途径，药物的强化作用越强。临床研究已比较静脉注射、鼻内给药、口服、吸入、舌下及皮下给药等途径。例如，与口服途径相比，鼻内给予羟考酮能产生更强的主观效应和更高的SA水平，这与更快的药代动力学特征相符。此外，给药速率也显著影响药物效应：快速静脉推注比慢速输注更能增强阿片类药物的主观奖赏效应。

Alternative Reinforcers

大量临床研究表明，替代强化物的存在可改变阿片类药物的自我给药行为。行为经济学范式中，受试者需在不同价格区间分配资金（如15-60美元）购买药物（如海洛因）或其他替代品（如金钱或商品）。当药物价格升高或替代强化物价值增加时，药物消费通常减少。这类研究证实，非药物替代强化物（如金钱或视频娱乐）能有效竞争并降低阿片类药物的强化效能，为行为干预策略提供依据。

Individual Characteristics

个体特征复杂地调制着对阿片类药物的反应。性别差异研究表明，女性可能更易出现阿片类药物相关痛觉过敏，且报告更强的负面情绪与药物渴求。遗传因素（如OPRM1基因多态性）通过影响μ阿片受体功能，调控药物奖赏与镇痛反应。精神共病（如抑郁或焦虑障碍）显著增加阿片类药物滥用风险与SA行为。此外，实验性疼痛状态可增强阿片类药物的强化效应，而应激暴露则可能触发复发样行为。

Conclusion and Future Directions

行为药理学研究在控制环境中系统表征了人类对阿片类药物的反应，阐明了强化机制、相对效价及新药治疗对主观与强化效应的影响。未来需整合真实世界数据与实验室模型，深化个体差异研究，并开发能捕捉临床相关终点的实验范式，以推动OUD防治策略的创新。

Data Statement

本研究未生成或分析数据集。

CRediT authorship contribution statement

Rachel Luba: 撰写-初稿及修订，概念化；Sandra D. Comer: 撰写-修订及初稿，概念化。

Author Contributions

概念化：Rachel Luba与Sandra D. Comer；初稿撰写：Rachel Luba与Sandra D. Comer；修订：Rachel Luba与Sandra D. Comer。

Acknowledgements

Rachel Luba受国家药物滥用研究所K23奖助（1K23DA057392-01A）支持。Comer博士获国家药物滥用研究所多项基金支持，并与多家企业合作；曾为Alkermes、Lykos Therapeutics等机构提供咨询。