综述：精准神经创伤学的优先事项——方法学视角

　　本文系统阐述了神经创伤（Neurotrauma）领域向精准医学范式转型的核心挑战与方法学路径。作者强调需通过整合多维度数据（临床、生物标志物、影像、社会心理等），突破传统分类系统（如GCS、AIS）的局限性，实现更精确的诊断分型、个体化预后预测及治疗反应机制解析，并呼吁建立大数据驱动、因果推断支撑的复杂系统研究框架以推动领域发展。

　　

异质性在临床表现、进展及治疗反应中的体现

神经创伤涵盖由外部力量引起的神经系统损伤，主要包括创伤性脑损伤（TBI）和创伤性脊髓损伤（SCI）。其全球疾病负担极为沉重，TBI每年影响约2100万新发病例，而SCI的全球发病率估计为90万。保守估计，全球神经创伤总患病数约为6100万人，其中TBI约3879万（2021年估计值），SCI约2060万（2019年估计值）。这些损伤构成了重大的公共卫生问题，是全球长期残疾的主要原因。

大脑和脊髓具有复杂的功能和解剖结构，不同区域的损伤会导致截然不同的后果。组织损伤的程度和严重程度取决于损伤的物理机制。TBI通常由钝器、穿透性或爆炸性冲击创伤引起，损伤范围从局灶性损伤（挫伤、血肿）到剪切力引起的弥漫性损伤。局灶性损伤常导致局部神经功能缺损，而弥漫性损伤则可能导致认知、运动和感觉领域的广泛障碍。在SCI中，受损的脊髓节段决定了患者是出现四肢瘫痪（颈髓损伤）还是截瘫（胸腰骶段损伤），其严重程度从功能完全性（损伤水平以下无保留的运动或感觉功能）到预后良好的轻度不完全性损伤不等。

神经创伤领域的一个持续挑战是早期确定损伤位置、严重程度和潜在病理，这使精确诊断和分类复杂化。成像技术提供了相对客观的评估，但仍有局限性，分类仍大多基于功能评估。SCI根据神经学水平和完全性进行分类，采用国际SCI神经学分类标准（ISNCSCI）等标准化评估。美国脊髓损伤协会损伤量表（AIS）是一个5点序数量表（A至E），根据ISNCSCI评估的功能状态进一步分类。TBI通常使用格拉斯哥昏迷量表（GCS）在入院时分为轻度、中度和重度。这两种分类系统都相对简单，基于症状，并且依赖于没有混杂因素（例如，因中毒而无法听从指令）的适当评估条件。这些分类系统未能充分捕捉潜在的病理异质性，严重限制了其临床效用。例如，具有相同GCS分类的TBI患者通常表现出显著不同的功能进展轨迹。因此，虽然初始神经创伤可以通过位置、严重程度和损伤类型来表征，但潜在的组合几乎是无限的。此外，对这些特征的精确测量仍然难以实现，需要继续研究改进的诊断和分类方法。

除了损伤特异性异质性之外，临床表现相似的个体可能由于众多个人和环境因素而遵循不同的轨迹。从生物学角度来看，遗传决定因素影响损伤反应，而伤前医疗史和合并症可能会显著影响初始后果、进展和恢复。人口统计学因素也 substantially 影响损伤进展。由于年龄相关因素，老年人通常在TBI和SCI中经历较差的恢复结果。虽然尚不清楚这是否是老年患者临床管理较不积极的结果，但动物研究表明年龄在恢复中存在生物学效应。此外，女性往往比男性在更大年龄时遭受神经创伤，并且继发性健康状况的频率可能取决于生理性别。一些研究表明，女性在SCI后具有更好的运动恢复和功能独立性，临床前研究也证明雌性啮齿类动物在SCI后比雄性具有更强的 locomotor 恢复能力。

此外，心理、社会经济和环境背景 substantially 导致结果异质性。早期手术干预是神经创伤中 minimizing 继发性损伤的关键治疗选择，但其可及性差异巨大，手术时间从几分钟到几天不等，取决于地理位置和医疗系统因素。虽然诸如腰痛研究等领域早已接受 Engel 的疾病生物心理社会模型，但神经创伤管理仍然主要局限于医学模型。这限制了解决神经创伤恢复和伤后生活质量的多方面复杂性，特别是在慢性期。

这种异质性直接导致可变的治疗反应，因为接受相似治疗干预的患者通常表现出显著不同的临床结果。这种变异性源于所有先前强调的因素的个体差异。因此，具有相似分类的患者 frequently 经历不同的恢复轨迹，并从相同治疗中获得不同程度的益处。

精准神经创伤学的优先事项

神经创伤学在实施精确诊断方法、预后工具和靶向治疗策略方面落后于其他医学领域。借鉴已成功采用精准医学原则的学科（如肿瘤学）的经验，神经创伤研究人员 increasingly 追求更精确的分类系统和个性化治疗。这种范式转变旨在根据个体患者特征、预测的结果轨迹和对治疗的反应来定制干预措施。

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  发展更精确的诊断和分类

  长期以来，人们已经认识到需要改进的诊断工具和分类框架，以有效捕捉神经创伤的病理异质性。近年来，在生物标志物发现和神经影像技术方面取得了 significant 进展，以更好地检测和表征神经创伤。显著的成就包括FDA批准首个用于TBI诊断的即时蛋白生物标志物（Banyan Brain Trauma Indicator中的GFAP和UCH-L1），以及用于白质束评估的弥散张量成像的进展。基于这些创新，未来的研究应进一步阐明这些生物标志物，识别反映潜在病理生理学的新生物标志物，促进SCI生物标志物的类似监管批准，将发现转化为临床实施，并将这些工具整合到常规实践中。

鉴于神经创伤的复杂性，任何单一生物标志物都不太可能充分表征其异质性，因此需要多维评估方法。与这一观点一致，新兴倡议如美国国家神经疾病和中风研究所（NINDS）的TBI分类正在推进综合框架。这些新的分类系统提出了基于临床、生物标志物、成像和修饰因子（CBI-M）参数组合的模式，以更全面地捕捉TBI的细微表现。SCI领域将受益于开发类似的多维框架。未来几年，需要更多工作来评估细粒度分类系统，如CBI-M，以帮助这些人群的精确分类、预后、临床决策、研究和临床创新。

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  迈向个性化预测

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  推进个体化预测建模。临床预测模型为预后、风险估计提供信息，并指导决策。在TBI中，IMPACT模型在塑造预后研究方面发挥了重要作用。尽管它是基于几十年前的数据开发的，但至今仍被广泛验证且具有相关性。许多其他模型已被报道。在SCI中，研究工作更加分散，导致了许多质量不一的模型。尽管有其效用，但大多数模型都有几个局限性：它们是静态的，没有考虑预测因子-结果关系随损伤进展的动态变化；它们通常只预测单一的二元结果；它们很少能实现个体预测；并且由于开发者和实践者之间的差距，它们通常未被实施。在所有这些方面取得进展对于精准神经创伤学至关重要，但特别重要的是区分个体化或个性化模型与群体或全局模型。群体模型——在神经创伤中最常见——通常在大型数据集上训练，并为该群体中的平均人（给定预测因子集）做出准确的预测。相比之下，个体化预测模型旨在为特定个体提供更高的准确性。这些个体化模型不是为每个人使用一个模型，而是使用来自目标个体的高度相似的小型“供体” subgroup 的数据进行动态训练。这种 targeted 方法捕捉了可能对更广泛人群无关但对精确预测该特定个体至关重要的特定因素。Brüningk等人提供了一个例子，他们使用k近邻方法为SCI节段运动评分的个体化预测找到最佳的 small data “供体”集。然而，神经创伤中的个体化预测建模仍然不发达。未来的研究应专注于个性化预测、量化个体预测不确定性的方法以及同时多结果预测。另外两个优先事项是动态预测和更信息化的结果使用。

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  理解动态进展和恢复。我们对神经创伤损伤如何根据个体特征在人类中动态演变的理解仍然有限。最近识别 distinct 恢复轨迹的研究证实，具有看似相同损伤的个体 often 遵循不同的进展路径。这对精准神经创伤学的意义是双重的：首先，更精细的信息对于 refined 分类和预后至关重要；其次，预后模型和决策支持工具必须纳入定期更新（动态预测）以准确跟踪结果进展。未来几年，阐明个体损伤特征、个人因素和环境背景如何以及为何影响恢复轨迹应成为精准神经创伤学研究的优先事项。

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  使用更具信息性的结果。精准医学方法只能与其目标结果指标一样精确。结果的二值化，例如AIS转换（例如，从AIS C到D），通常用于临床试验和预后研究，提供的信息极少，并且是精准神经创伤学努力的一个基本限制。SCI和TBI研究都必须转向更具信息性的结果测量，用于预测和临床试验。此外，我们认为没有任何单一结果测量能够充分捕捉神经创伤症状学和恢复的多维复杂性；因此，多个互补的结果至关重要。未来，开发能够同时预测多个信息性结果的联合分布的预测模型将是必要的。

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  迈向对恢复和治疗反应潜在因果机制的更深入理解

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  将神经创伤构建和建模为一个因果复杂系统。影响神经创伤进展、恢复和生活质量的因素之间的相互关联性是显而易见的。然而，将神经创伤概念化和操作化为一个复杂系统需要的不仅仅是简单地 cataloging 这些因素。在系统理论中，一个复杂系统由大量相互作用的组件组成，这些组件产生从单个元素无法观察到的涌现特性，通常是在一个因果框架内。

神经创伤通过几个关键特征 exemplify 了一个复杂系统。首先，神经创伤损伤是多组件和多尺度的，细胞、分子、解剖、个人和环境因素之间的相互作用共同产生了涌现的进展和恢复模式。其次，这些因素之间的关系表现出非线性，其中一个因素的微小改变可能导致其他因素的 significant 变化，在整个系统中产生级联效应。第三，这些因素形成反馈回路，放大或减弱系统行为。神经创伤也基本上是动态的，最具影响力的因素及其相互作用在不同的伤后阶段演变。我们对早期临床决策如何影响伤后数年的长期恢复仍然了解甚少。开发整合并应对这种复杂性的研究方法对于实现精准神经创伤学至关重要。Kenzie及其同事建立了将TBI概念化为复杂系统的基础工作，并开发了这种复杂性的计算表示。精准康复的因果框架正在出现，基于因果复杂性的高级分析方法在神经创伤学中 gaining traction。然而，将神经创伤作为一个因果复杂系统进行研究仍处于早期阶段。我们认为，如果没有对这种因果复杂性的 robust 理论理解和建模，最佳的神经创伤治疗将难以实现。

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  从观察性数据和治疗反应异质性中推导因果证据。在神经创伤中进行随机对照试验（RCTs）面临着与可行性、成本和伦理考虑相关的 substantial 挑战。这导致在SCI和TBI中都相对缺乏高质量的RCTs。虽然该领域继续改进临床试验方法学，但因果推断的进展为使用大型观察性数据集生成关于治疗有效性的 robust 证据提供了有希望的替代方案。例如，当实验方法不切实际时，目标试验仿真提供了一个框架来设计和分析观察性研究以近似随机试验。此外，鉴于神经创伤已确立的异质性和复杂性，治疗反应可能在患者亚组之间 vary significantly。识别最有可能从特定干预中受益（或受到伤害）的队列，即异质性治疗效应（HTE）或条件平均治疗效应分析，使用观察性和实验性数据是 essential 的。平均治疗效应估计可能不足以捕捉常规RCT中这些治疗反应的差异。更好的分类和预后可以提供工具来确定HTE，例如，通过允许根据预测结果进行更精确的分层。此外，更好地理解决定治疗反应的因素将有助于通过预后调整来提高临床试验中治疗效应估计的精确度。

利用大数据、数据共享、互操作性和人工智能

神经创伤已被描述为一个大数据问题。这种概念化与其固有的异质性有关，产生了多样化的数据类型（临床、影像、生物标志物、数字健康测量）——多样性是大数据的定义“V”之一。理解和剖析神经创伤的复杂性需要跨多种模态的大量数据。

利用团队科学方法的大规模数据收集倡议，如TRACK-TBI、TRACK-SCI和CENTER-TBI，为创建组织良好、超越传统疾病登记的多模态数据集提供了宝贵资源。然而，神经创伤研究历史上主要依赖于小样本研究。数据共享平台，包括脊髓损伤开放数据共享（odc-sci.org）和创伤性脑损伤开放数据共享（odc-tbi.org），已从研究社区中涌现，以使神经创伤数据符合FAIR（可发现、可访问、可互操作、可重用）原则。

随着通过大型和小型努力持续积累数据， harmonization 和互操作性变得越来越关键，以最大化研究潜力并推进上述目标。在标准化数据收集、共享方法和方法 harmonization 技术方面的各种倡议正在建立基础，但需要扩大合作和国际协调来 navigate 信息-harmonization 权衡。国际创伤性脑损伤研究（InTBIR; intbir.incf.org）倡议 exemplify 了旨在实现这些目标的全球合作努力。随着数据可用性的增加，可以部署人工智能技术来处理和合成这些庞大的数据集，促进新发现，并支持开发复杂模型，用于神经创伤中更精确的诊断、预后和治疗反应预测。

结论

神经创伤性损伤已被描述为我们面临的最复杂的医学挑战。尽管经过数十年的研究，我们有效治疗和优化受影响个体结果的能力仍然有限。目前，还没有监管批准的专门用于SCI或TBI神经修复的药物疗法。鉴于神经创伤固有的复杂性，全面转向精准医学方法势在必行。这种转变需要发展更精确的诊断和分类系统，实施个体化预测模型，以及更深入地理解控制异质性恢复和治疗反应的因果机制。在我们追求这些目标的同时，神经创伤研究社区必须加强数据标准化实践，并广泛采用开放科学原则，特别是在数据共享方面。随着计算模型和人工智能应用的激增，开放和无限制地共享这些模型及其底层代码对于建立性能基准至关重要。最终，精准神经创伤学不会通过孤立的小规模研究取得进展，而是通过协作的团队科学倡议和大规模联盟努力。