青光眼与痴呆症的全基因组关联研究：APOE基因型分层下的流行病学证据

　　本研究通过回顾性队列分析（n=47,220）发现青光眼及其亚型（POAG/NTG）显著增加全因痴呆（aHR=1.23）、阿尔茨海默病（AD, aHR=1.60）和血管性痴呆风险，且风险程度受APOE基因型（ε2ε3/ε3ε3/ε3ε4）调控，为神经退行性疾病与眼科疾病的关联机制提供了重要流行病学证据。

　　

Abstract

目的(Purpose)

评估美国国立卫生研究院（NIH）"全民研究计划"中，不同APOE基因型背景下青光眼及其亚型与痴呆症及其亚型发病率的关联。

设计(Design)

回顾性纵向队列研究。

受试者(Subjects)

使用"全民研究计划"中电子健康记录（EHR）数据的队列，每位青光眼患者匹配四名对照者，并排除青光眼确诊前已患痴呆的参与者。

方法(Methods)

采用倾向评分匹配设计（考虑年龄、种族、民族和性别）构建1:4的青光眼患者与对照组队列。对拥有全基因组测序数据的参与者进行APOE基因分型以分层分析，使用多变量Cox回归模型调整高血压、肥胖、抑郁、创伤性脑损伤、2型糖尿病和听力损失等合并症的残余不平衡。

主要结局指标(Main Outcome Measure)

痴呆症及其亚型的发病率。

结果(Results)

在393,497名具有EHR数据的参与者中，我们确定了9,444名青光眼患者（排除既往痴呆患者后占比2.40%）和37,776名匹配对照。中位观察期6.5年期间，共有1,127人（2.39%）确诊痴呆。青光眼与全因痴呆（调整后风险比aHR: 1.23, 95% CI: 1.08–1.40）、阿尔茨海默病（AD, aHR: 1.60, 95% CI: 1.26–2.02）和血管性痴呆（aHR: 1.38, 95% CI: 1.04–1.83）风险显著相关。在青光眼亚型中，原发性开角型青光眼（POAG, N=5756）和正常眼压性青光眼（NTG, N=1106）与AD风险升高相关（POAG: aHR: 1.48, 95% CI: 1.11–1.96；NTG: aHR: 1.87, 95% CI: 1.09–3.18），而闭角型青光眼（N=3150）无显著关联（aHR=1.49, 95% CI: 0.91-2.27）。在不同APOE基因型中，青光眼均增加全因痴呆风险，其中ε2ε3基因型风险最高（N=4965, aHR: 1.76, 95% CI: 1.11–2.79），其次是ε3ε3（N=23667, aHR: 1.45, 95% CI: 1.19–1.75）和ε3ε4（N=8544, aHR: 1.43, 95% CI: 1.09–1.87）。

结论(Conclusions)

青光眼与痴呆症高风险相关，且这种关联因青光眼亚型、痴呆亚型及APOE基因型的不同而存在差异。