综述：CDK4/6抑制剂在推进皮肤黑色素瘤治疗中的潜力

　　本文系统综述了CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在皮肤黑色素瘤治疗中的最新进展。作者指出，尽管MAPK靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICI）显著改善了患者生存，但耐药性问题突出。CDK4/6通路（p16-cyclin D-CDK4/6-RB1轴）在黑色素瘤中频繁失调，CDK4/6i通过诱导肿瘤衰老、调节肿瘤微环境（TME）及增强免疫应答展现治疗潜力。文章重点探讨了CDK4/6i与MAPK抑制剂、ICI及衰老清除剂（senolytic）联用的策略，为克服治疗耐药提供了新方向。

　　

引言

皮肤黑色素瘤是美国男性和女性中第五大常见癌症，年发病率约增长1.16%。尽管局部期黑色素瘤可通过手术切除治愈，但区域性和转移性黑色素瘤传统上是一种潜在致命疾病。目前尚无针对普通风险人群的循证筛查方法，这导致过去十年中区域和转移期患者的诊断比例保持相对稳定。因此，改善晚期疾病的治疗仍是降低黑色素瘤特异性死亡率的关键策略。

当前标准治疗：靶向与免疫疗法

免疫检查点抑制剂和MAPK通路抑制剂是当前晚期黑色素瘤的主要治疗手段。免疫检查点抑制剂如抗CTLA-4（伊匹木单抗）、抗PD-1（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和抗PD-L1（阿替利珠单抗）通过阻断T细胞抑制信号增强抗肿瘤免疫。抗LAG-3（瑞拉利尤单抗）作为新兴靶点，与纳武利尤单抗联用可延长无进展生存期。

MAPK通路抑制剂针对BRAF V600E突变（见于50%的黑色素瘤）和NRAS突变。BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼、恩考芬尼）与MEK抑制剂（曲美替尼、考比替尼、比美替尼）联用可更持久地抑制MAPK信号，减少耐药发生。尽管这些疗法显著改善了生存，但耐药性和毒性问题仍待解决。

当前治疗的局限性

免疫检查点抑制剂的耐药机制包括肿瘤免疫原性低、PD-L1表达减少及干扰素-γ信号缺陷。联合免疫疗法（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗）虽提高生存率，但3-4级治疗相关不良事件发生率高达59%，包括结肠炎、肝炎和皮肤毒性。

靶向治疗耐药主要源于MAPK信号重新激活或替代通路（如PI3K/AKT/mTOR）的活化。BRAF剪接变异体（如p61BRAF）、CRAF二聚化及RTK（EGFR、PDGFR-β、IGF-1R）上调是常见机制。RAS突变（如NRAS Q61）仍缺乏直接靶向药物，导致预后较差。

CDK4/6通路在黑色素瘤中的作用

CDK4/6是细胞周期G1-S期转换的关键调节因子，受p16INK4A（由CDKN2A编码）负调控。约70%的黑色素瘤存在p16INK4A功能缺失（如CDKN2A缺失、启动子甲基化或突变），导致cyclin D-CDK4/6复合物持续激活，驱动细胞增殖。CDK4突变（如CDK4^R24C）和CCND1扩增（见于7%的黑色素瘤）进一步促进通路失调。

CDK4/6抑制剂（帕博西利、瑞博西利、阿贝西利）通过抑制RB1磷酸化阻断细胞周期进程，并可通过非经典途径（如直接磷酸化转录因子）发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示，CDK4/6i在BRAF抑制剂耐药的黑色素瘤中仍可诱导衰老，提示其跨耐药有效性。

CDK4/6抑制剂的临床应用与挑战

CDK4/6抑制剂已获批用于HR+/HER2-乳腺癌，与内分泌疗法联用显著改善总生存。其主要毒性为中性粒细胞减少（帕博西利和瑞博西利＞50%，阿贝西利＞25%），但总体安全性优于免疫疗法和MAPK抑制剂。

耐药机制包括RB1缺失、INK4家族失调、CDK4/6扩增、cyclin E-CDK2轴激活、CIP/KIP家族丢失及PI3K/AKT/mTOR或MAPK通路活化。联合策略（如CDK2抑制剂、HDAC抑制剂或通路双重抑制）正在探索中。

CDK4/6抑制剂在黑色素瘤中的新兴应用

CDK4/6抑制剂与MAPK抑制剂联用可增强抗肿瘤效果。例如，瑞博西利+比美替尼在NRAS突变黑色素瘤中无进展生存期达3.7个月。与免疫疗法联用可通过增加肿瘤抗原呈递、促进记忆T细胞形成和破坏PD-L1稳定性增强疗效。临床试验（如NCT02791334）正在评估CDK4/6i+抗PD-1方案。

此外，CDK4/6i诱导的衰老细胞可通过衰老清除剂（如navitoclax、二甲双胍或谷氨酰胺酶1抑制剂）选择性清除，可能克服治疗耐药并改善微环境。

结论

CDK4/6抑制剂为黑色素瘤治疗提供了新视角，尤其在与靶向疗法、免疫疗法或衰老清除剂联用时展现出协同潜力。未来需进一步探索最佳联合策略、耐药机制及生物标志物，以优化临床获益并推进黑色素瘤治疗范式。