基于代谢组学筛选揭示康复治疗后升高的靛红碱通过靶向S100A8改善心肌梗死患者心脏损伤

　　本研究通过代谢组学发现EECP康复治疗显著提升STEMI患者血清靛红碱（Isatin）水平，并首次证实其通过直接靶向S100A8（结合常数KD=57.9 μM，分子对接得分-5.37 kcal/mol）改善心脏功能、抑制氧化应激（H2O2模型）和炎症反应（LPS模型），为心肌梗死康复治疗提供新机制见解。

　　

Abstract

背景

急性心肌梗死（AMI）后的康复运动有助于心功能恢复。靛红碱（Isatin）作为色氨酸代谢的内源性吲哚衍生物，具有抗炎和抗氧化特性，但其在心肌梗死（MI）后心肌损伤修复中的作用尚不明确。

目的

本研究旨在通过多组学方法探讨靛红碱对康复治疗后AMI患者的心脏保护作用及分子机制。

研究设计

本研究采用非靶向代谢组学、HuProt?微阵列、网络药理学（NP）、表面等离子共振（SPR）、分子对接、分子动力学（MD）、动物模型和细胞实验，系统研究靛红碱对AMI患者康复后心脏损伤的保护作用及分子机制。

方法

通过非靶向代谢组学检测ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者接受增强型体外反搏（EECP）康复治疗前后血清靛红碱水平。采用HuProt?微阵列和网络药理学筛选靛红碱下游靶点，并通过SPR、分子对接和动力学验证。建立小鼠AMI模型评估靛红碱的保护功能，使用H₂O₂处理的心肌细胞和LPS处理的巨噬细胞探索靛红碱的潜在保护机制。

结果

EECP显著提升STEMI患者血清靛红碱水平，且与更佳的心肺功能相关。HuProt?微阵列和网络药理学鉴定S100A8为靛红碱主要靶点。靛红碱与S100A8的GLU41形成2.1 ?氢键，SPR结合常数KD=57.9 μM，分子对接得分-5.37 kcal/mol，分子动力学结合自由能ΔG=-15.35±1.95 kcal/mol。靛红碱改善AMI小鼠心功能，提升H9C2细胞活力并减少凋亡，降低巨噬细胞IL-1β、IL-6、IL-1α和TNF-α分泌。

结论

本研究表明EECP通过上调内源性靛红碱增强STEMI患者心脏康复效果，靛红碱通过直接靶向S100A8发挥心脏保护作用，改善心功能并减轻氧化应激和炎症反应，其分子机制经整合多组学分析得到证实。