柴胡疏肝散中甘草苷通过PPARα/SCD1/FADS2轴抑制铁死亡缓解帕金森病的作用机制研究

　　本研究首次揭示传统方剂柴胡疏肝散（CSS）通过其核心活性成分甘草苷（LIQ）激活PPARα信号通路，进而调控SCD1/FADS2脂代谢轴抑制神经元铁死亡（Ferroptosis），为帕金森病（PD）的疾病修饰治疗提供了新型靶向策略。

　　

Highlight

甘草苷（LIQ）作为柴胡疏肝散（CSS）的核心生物活性成分，通过激活PPARα/SCD1/FADS2信号通路显著抑制MPP⁺或erastin诱导的铁死亡（Ferroptosis），为帕金森病（PD）治疗提供了新型机制框架。

Materials

本研究从上海源叶生物科技有限公司购得包括橘皮素（nobiletin）、芍药苷（paeonol）、甘草苷（liquiritin）、甘草酸（glycyrrhizic acid）等参考化合物。MPTP、MPP⁺、咪唑酮erastin（IKE）、GW7647（PPARα激动剂）、GW6471（PPARα抑制剂）及erastin购自美国MedChemExpress公司。TH、p-α-syn、SCD1和GPX4一抗购自英国Abcam公司，PTGS2抗体购自Santa Cruz Biotechnology。

CSS ameliorates MPTP-induced PD-like pathology in mice

通过网络药理学与生物信息学分析，我们首先从ETCM和HERB数据库收集到715个CSS相关靶点（涵盖柴胡366个、陈皮120个、川芎299个等），并从疾病数据库（CTD、MalaCards、DisGeNET）整合5893个PD相关靶点。交集分析鉴定出128个共同靶点（图2A），PPI网络显示ALB、AKT1、IL6等处于核心地位（图2B）。GO/KEGG富集分析表明CSS可能通过脂质代谢、炎症反应和铁死亡等通路发挥作用（图2C-D）。

动物实验证实，CSS治疗显著改善MPTP诱导的小鼠运动功能障碍（转棒实验和旷场测试），黑质区酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元损失减少，α-syn磷酸化（p-α-syn）聚集被抑制（图2E-H）。Western blot进一步验证CSS调控GPX4、PTGS2等铁死亡关键蛋白的表达。

Discussion

本研究通过多学科方法系统论证了CSS通过抑制铁死亡缓解PD的神经保护作用。值得注意的是，我们发现CSS的主要活性成分甘草苷（LIQ）通过特异性激活PPARα信号，进而调控SCD1/FADS2脂代谢轴抑制铁死亡。药理抑制PPARα完全阻断了LIQ的抗铁死亡作用，证实PPARα激活是LIQ发挥神经保护的核心机制。这一发现不仅揭示了CSS治疗PD的新机制，也为靶向PPARα的铁死亡调控策略提供了理论依据。

Conclusion

本研究首次明确甘草苷（LIQ）作为CSS的核心活性成分，通过激活PPARα/SCD1/FADS2信号通路抑制铁死亡，从而缓解帕金森病病理进程。这些发现为PD的疾病修饰治疗提供了新颖的治疗靶点和策略框架。