综述：靶向BCMA在多发性骨髓瘤中的免疫治疗策略与临床结局全面评述

　　本综述系统探讨了靶向B细胞成熟抗原（BCMA）在多发性骨髓瘤（MM）中的免疫治疗策略，涵盖嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性抗体（BsAbs）及抗体药物偶联物（ADCs）的机制与临床进展。文章深入分析其疗效（如ORR、PFS）与挑战（如CRS、抗原逃逸），并展望联合治疗与下一代技术（如γ-分泌酶抑制剂）的应用前景，为MM治疗提供重要参考。

　　

STRUCTURE AND FUNCTIONS OF BCMA

B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体超家族成员，又称CD269或TNFRSF17，是一种主要表达于晚期B淋巴细胞和浆细胞的跨膜糖蛋白。其结构包含三个关键域：胞外域（氨基酸1-54）具有β-发夹和螺旋-环-螺旋 motif，介导与配体APRIL和BAFF的结合，其中APRIL亲和力更高；跨膜域（氨基酸55-77）锚定于细胞膜；胞内域（氨基酸78-184）包含TRAF结合 motif，可激活NF-κB和JNK信号通路，促进浆细胞存活和肿瘤进展。

BCMA可通过γ-分泌酶介导的胞外域剪切生成可溶性BCMA（sBCMA），后者作为诱饵受体中和APRIL并减弱信号传导。sBCMA水平与肿瘤负荷、疾病进展和不良生存显著相关，且动态变化可反映治疗响应（如CAR-T治疗后迅速下降）。

EXPRESSION PROFILE OF BCMA

BCMA表达具有组织特异性和致癌泛用性。在血液肿瘤中，除多发性骨髓瘤外，其在非霍奇金淋巴瘤（如DLBCL）和急性髓系白血病中显著高表达；在实体瘤如肺腺癌和肺鳞癌中，BCMA与配体APRIL、TACI形成自分泌信号轴，驱动MAPK通路激活。BCMA表达水平与疾病侵袭性、治疗耐药性相关，且可作为生物标志物用于患者分层（如DLBCL中表达量>200时抗BCMA药物响应率提高3倍）。

TARGETING BCMA FOR CANCER THERAPY

CAR T cell therapy

BCMA靶向CAR-T疗法在复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中取得突破性进展：

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  Idecabtagene vicleucel（ide-cel）采用抗BCMA scFv与4-1BB/CD3ζ结构，KarMMA试验中ORR达73%，中位PFS为8.8个月，但存在细胞减少症和持久性限制。

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  Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）采用双价BCMA纳米抗体，CARTITUDE-1试验中ORR达97.9%，27个月PFS率为54.9%，但需严密监测血液学毒性。

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  同种异体CAR-T如ALLO-715通过抗CD52抗体预处理降低排斥风险，早期试验ORR达70.8%，但持久性仍需优化。

BsAb and bispecific T cell engager

双特异性抗体通过桥接T细胞（CD3）与肿瘤细胞（BCMA）诱导免疫杀伤：

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  AMG 420在早期试验中ORR达70%，但因连续输注需求和毒性停用，后续开发延长半衰期的AMG 701（每周给药）。

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  EM901（CC-93269）以二价结合BCMA、单价结合CD3，在RRMM中ORR达83.3%，≥6mg剂量组中58.3%患者达到VGPR以上缓解。

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  AFM26靶向BCMA和NK细胞CD16A，减少细胞因子释放，对低BCMA表达细胞仍有效，目前处于临床前开发。

ADCs

抗体药物偶联物通过精准递送细胞毒性药物降低脱靶效应：

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  Belantamab mafodotin（GSK2857916）为抗BCMA抗体偶联MMAF，单药治疗RRMM的ORR为60%，中位PFS 7.9个月，但常见角膜病变和血液学毒性。与PD-1抑制剂联合时ORR提升至67%。

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  HDP-101偶联amanitin（RNA聚合酶II抑制剂），可靶向非增殖期细胞，目前处于Ⅰ/Ⅱ期试验。

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  MEDI2228采用PBD二聚体载荷，但因sBCMA干扰疗效降低70%而终止开发。

CHALLENGES AND FUTURE DIRECTIONS

当前BCMA靶向治疗面临三大挑战：抗原逃逸（30%-40%复发由BCMA下调或缺失导致）、治疗毒性（如CRS、ICANS、角膜病变）以及耐药机制（如T细胞耗竭、免疫抑制微环境）。未来策略包括：

1. 1.

   联合治疗：如CAR-T与BsAb联用清除抗原低表达亚群；ADCs与γ-分泌酶抑制剂（GSIs）联用增强BCMA膜表达。

2. 2.

   新技术开发：双靶点CAR-T（如BCMA+CD19或BCMA+GPRC5D）、非裂解 linker ADCs、NK细胞衔接器。

3. 3.

   生物标志物优化：sBCMA动态监测、基线T细胞功能评估、肿瘤异质性分析（如多部位采样或影像学）以指导患者分层。

4. 4.

   可及性提升：简化生产工艺（如同种异体CAR-T）、降低成本、拓展中低收入国家应用。

这些进展将推动BCMA靶向治疗向更精准、持久和普惠的方向发展，最终改善多发性骨髓瘤患者的生存与生活质量。