佩罗尼病非斑块组织表现表观遗传差异：揭示系统性发病机制的新证据

　　本研究针对佩罗尼病（PD）发病机制尚不明确、缺乏有效靶向治疗的现状，通过Illumina Human MethylationEPIC BeadChip v2芯片分析非斑块组织DNA甲基化谱，发现PD患者存在36个差异甲基化区域（DMRs）和60个区域-基因关联，涉及胚胎发育等5个关键生物学过程，提示PD可能具有先天发育起源，为开发早期诊断标志物和系统性治疗方案提供了新方向。

　　

佩罗尼病（Peyronie's disease, PD）是一种让众多男性备受困扰的纤维化疾病，患者阴茎白膜中会形成纤维化斑块，导致阴茎弯曲、疼痛和勃起功能障碍（ED），严重影响生活质量和心理健康。尽管该病在普通男性中诊断率约0.5%，但在某些高危人群（如糖尿病ED患者或前列腺切除术后的男性）中患病率可高达20%。更令人担忧的是，近半数患者会出现临床抑郁，超过一半面临人际关系问题。

目前PD的治疗手段主要集中在缓解症状而非根治病因。口服药物、局部注射和手术疗法不仅效果有限（有效率常低于50%），还可能带来新的并发症。这种治疗困境的根本原因在于对PD发病机制的理解不足。虽然研究表明遗传因素和表观遗传调控（如组蛋白去乙酰化酶HDACs的作用）可能与PD相关，但具体机制仍不明确。

传统观点认为PD是局部创伤后的异常愈合反应，但越来越多的证据表明这可能是一种具有遗传倾向的系统性疾病。一个关键问题是：PD究竟是局部创伤引起的孤立病变，还是全身性纤维化倾向在阴茎局部的表现？为了回答这个问题，研究人员开展了一项探索性研究，试图在分子水平寻找答案。

研究人员收集了12例单纯ED患者和10例ED合并PD患者的非斑块阴茎白膜组织样本，使用Illumina Human MethylationEPIC BeadChip v2芯片进行全基因组DNA甲基化分析。通过minfi软件包处理数据并获得所有936,990个CpG位点的β值，采用SWAN标准化方法进行标准化，最后使用USeq工具以Wilcoxon FDR评分40（对应P值约0.0001）为阈值识别差异甲基化区域（DMRs）。

研究结果

差异甲基化区域分析

研究人员共鉴定出36个显著差异甲基化区域（DMRs），其中32个在ED+PD组中呈现低甲基化状态，只有4个区域显示高甲基化。这些DMRs与60个基因存在区域-基因关联，表明PD患者的非斑块组织中存在广泛的表观遗传改变。

基因功能与生物学过程

通过斯坦福GREAT分析，研究发现这些DMRs相关的基因主要参与五个关键的生物学过程：前/后模式规范（anterior/posterior pattern specification）、脊索动物胚胎发育（chordate embryonic development）、胚胎发育（以出生或孵化结束）、体节发生（somitogenesis）和模式规范过程。值得注意的是，三分之一的区域-基因关联位于转录起始位点（TSS）5kb范围内，提示这些表观遗传变化可能直接影响基因启动子区域的调控功能。

关键基因与潜在机制

研究发现多个与PD pathogenesis可能相关的关键基因：

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  AXIN2基因：编码axin-like蛋白，作为Wnt信号通路中的支架蛋白，可能参与斑块形成过程

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  LFNG基因：编码lunatic fringe蛋白，影响体节边界和分区，而体节是中生殖结节（阴茎前体）的来源

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  SFRP2和WNT5A基因：均参与Wnt信号通路的调控，该通路在细胞生长、分化和细胞外基质重塑中起关键作用

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  FOXF1基因：在ED+PD样本中呈现高甲基化，该基因编码的forkhead box蛋白F1参与体节发生和胚胎血管发育，其异常甲基化可能与PD中的血管异常有关

研究结论与讨论

这项研究发现PD患者即使在非斑块组织中也存在显著的表观遗传差异，强烈提示PD是一种系统性而非局部性疾病。36个DMRs和60个区域-基因关联的鉴定，特别是这些差异涉及的胚胎发育相关生物学过程，为理解PD发病机制提供了全新视角。

研究人员提出了两种可能的解释：一是这些表观遗传差异可能是先天性的，从胚胎发育阶段就开始影响组织特性，使个体在后期生活中更容易发展出PD表型；另一种可能是后天获得性的表观遗传改变，影响了原本参与胚胎发育的基因，导致这些基因在成年期异常表达而引发疾病。

无论哪种机制，研究结果都表明PD的病理过程可能远比之前认为的复杂。非斑块组织中存在表观遗传改变这一发现尤其重要，因为它意味着PD不仅仅是局部斑块的问题，而是整个阴茎组织甚至全身性改变的一部分。这解释了为什么单纯针对斑块的局部治疗效果有限，也为开发系统性治疗方法提供了理论依据。

研究的局限性包括样本量较小、患者合并症多样以及缺乏转录组数据验证基因表达变化等。未来需要更大样本的研究，长期随访以确定这些表观遗传变化的起源（先天还是后天），以及比较斑块组织和非斑块组织的表观遗传差异。

这项研究的意义在于首次在表观遗传水平揭示了PD的系统性特征，将PD的发病机制与胚胎发育过程联系起来，为早期诊断、风险分层和开发新型靶向治疗提供了潜在靶点。如果进一步研究证实这些表观遗传标志物的预测价值，未来可能实现对PD的早期筛查和预防性干预，从根本上改变这种疾病的临床管理策略。

论文发表在《The Journal of Sexual Medicine》，为泌尿外科和男性健康领域带来了重要的基础研究突破。