高剂量替加环素联合方案治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌目血流感染的疗效与临床意义

　　本刊推荐：针对碳青霉烯类耐药肠杆菌目（CRE）血流感染治疗药物选择有限、标准剂量替加环素血浆浓度不足的难题，研究人员开展了一项回顾性倾向评分匹配研究，比较含高剂量替加环素（HD-TGC）方案与其他联合方案的疗效。结果显示HD-TGC组7天微生物学应答率显著提高（75.9% vs 46.2%），并呈现降低30天死亡率的趋势（HR 0.59）。该研究为CRE血流感染提供了重要的替代治疗方案参考。

　　

在全球抗菌药物耐药危机不断加剧的背景下，碳青霉烯类耐药肠杆菌目（Carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE）感染已成为临床治疗的重大挑战。这类"超级细菌"对包括碳青霉烯类在内的多种抗生素表现出耐药性，导致患者死亡率显著升高、住院时间延长和医疗资源消耗增加。尤其令人担忧的是，产金属β-内酰胺酶（Metallo-β-lactamase, MBL）的CRE菌株，如携带bla_NDM基因的菌株，对新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合（如头孢他啶-阿维巴坦）天然耐药，进一步限制了治疗选择。

在亚太地区，肺炎克雷伯菌成为CRE感染的主要病原体，其中bla_NDM基因型占据主导地位。泰国地区的监测数据显示，头孢他啶-阿维巴坦仅对约半数CRE菌株有效，这使得临床医生不得不寻求替代治疗方案。多粘菌素、氨基糖苷类、磷霉素和替加环素等药物常被用于组合方案，但单药治疗效果往往不理想。

替加环素作为一种广谱抗生素，在体外对CRE具有良好的抗菌活性，且相比多粘菌素和氨基糖苷类药物具有更优的安全性。然而，标准剂量替加环素（100毫克/天）存在分布容积大、血浆浓度低的药代动力学缺陷，难以达到治疗血流感染所需的有效血药浓度。高剂量替加环素（High-dose tigecycline, HD-TGC）方案（200毫克负荷剂量后100毫克每12小时）被证明能够实现更好的药代动力学/药效学（PK/PD）目标，可能为CRE血流感染提供更有效的治疗选择。

尽管先前研究提示HD-TGC在广泛耐药鲍曼不动杆菌感染中具有临床获益，且meta分析支持含替加环素或多粘菌素的联合方案能够降低CRE血流感染患者的30天死亡率，但专门评估HD-TGC在CRE血流感染中疗效的研究仍然有限。为此，泰国Phramongkutklao医院的研究团队开展了这项回顾性研究，旨在评估含HD-TGC方案对比其他最佳可用方案治疗CRE血流感染的疗效。

本研究采用回顾性倾向评分匹配设计，数据来源于2017年1月至2021年12月期间泰国Phramongkutkutklao医院的医疗记录。研究纳入20岁以上确诊为单菌种CRE血流感染的成年患者，排除转院、早期死亡或对研究药物有严重过敏反应的患者。研究人员收集了人口学特征、临床数据、治疗方案和结局指标等信息。

微生物学方面，所有CRE分离株通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）进行鉴定，药敏试验采用肉汤微量稀释法，依据EUCAST和CLSI标准进行判读。CRE定义为对至少一种碳青霉烯类药物（亚胺培南、美罗培南、多利培南或厄他培南）耐药的肠杆菌目细菌。

统计分析方法包括卡方检验、Fisher精确检验、t检验或Mann-Whitney U检验比较组间差异。为控制治疗选择偏倚，研究采用1:1倾向评分匹配，匹配变量包括年龄、性别、INCREMENT-CPE评分、Pitt菌血症评分、弥散性血管内凝血（DIC）和血管加压药使用情况。生存分析采用Kaplan-Meier法和log rank检验。

研究结果部分通过多个维度展示了HD-TGC方案与其他方案在治疗CRE血流感染中的比较效果。

基线特征显示，在161例合格患者中，37例（23.0%）接受HD-TGC治疗，124例接受其他方案。肺炎克雷伯菌感染占90.6%。28株菌株的基因型耐药检测显示bla_OXA-48（53.6%）、bla_NDM（21.4%）和bla_NDM+bla_OXA-48（21.4%）基因型。患者中位年龄71岁（IQR 49-81）。HD-TGC组患者病情更严重，表现为更高的Pitt菌血症评分和血管加压药使用率。

抗生素使用模式分析表明，HD-TGC组最常联合使用的药物是氨基糖苷类（67.6%）和多粘菌素（40.5%），而对照组则多使用多粘菌素（54.0%）、磷霉素钠（42.8%）、延长输注时间的高剂量碳青霉烯类（37.8%）和氨基糖苷类（24.2%）。

主要和次要结局结果显示，HD-TGC组和对照组的30天全因死亡率分别为40.5%和35.5%（P=0.775）。第7天临床应答率分别为48.6%和56.5%（P=0.403），第14天分别为37.8%和52.4%（P=0.119）。在第7天进行随访血培养的患者中，HD-TGC组的微生物学应答率为75.9%，对照组为65.9%（P=0.379）。

经过倾向评分匹配后，研究获得37对患者。在匹配后的队列中，HD-TGC组显示出更低的30天死亡率趋势（40.5% vs 71.4%，风险比HR 0.59；95% CI: 0.30-1.14；P=0.118）。第7天临床应答率分别为48.6%和37.8%（P=0.474）。特别值得注意的是，HD-TGC组的第7天微生物学应答率显著高于对照组（75.9% vs 46.2%；P=0.027）。

讨论与结论部分深入分析了研究结果的临床意义和局限性。研究表明，含HD-TGC的方案与氨基糖苷类或多粘菌素联合使用治疗CRE血流感染时，显示出降低30天全因死亡率的趋势，尽管差异未达到统计学显著性。HD-TGC组40.5%的死亡率与既往研究中替加环素方案27.3%-52.2%的死亡率范围一致，而对照组71.4%的较高死亡率可能反映了该组患者基线病情更严重。

尽管观察到HD-TGC的治疗益处，但40.5%的死亡率仍然较高，凸显了CRE血流感染患者总体预后较差的问题。多种因素可能导致持续高死亡率，包括患者基础疾病重、免疫抑制状态、危重病情以及从血培养采集到开始确定性治疗的时间延迟。

研究的优势包括使用倾向评分匹配方法减少混杂偏倚、详细收集临床和微生物学数据以及使用标准化的结局定义。局限性包括样本量较小、回顾性设计固有的偏倚、缺乏统一的治疗协议以及随访血培养未常规进行可能带来的微生物学应答评估偏倚。

该研究得出结论：HD-TGC与改善的微生物学清除率相关，并显示出降低CRE血流感染患者死亡率的趋势。在获得新型抗菌药物受限的地区，HD-TGC与其他活性药物联合使用可能成为治疗CRE血流感染的可行替代方案。

未来研究应开展前瞻性、多中心、大样本量的研究，并结合PK/PD监测以验证这些发现并探索最佳给药策略。此外，进一步研究应关注HD-TGC与新型药物联合或基于分子耐药谱指导的组合方案的疗效。

该研究论文发表在《JAC-Antimicrobial Resistance》期刊，为临床医生治疗CRE血流感染提供了重要的循证医学证据，特别是在资源有限地区，HD-TGC方案可能成为挽救患者生命的重要治疗选择。