新型噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物的设计合成及其作为抗乳腺癌药物（靶向PIM-1激酶）的综合生物学评价与计算模拟研究

　　本研究设计并合成了一系列新型噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，通过体外生物学评价与计算模拟手段系统探索其抗乳腺癌潜力。其中化合物15表现出显著抗癌活性（IC50 = 34.49 μM），其PIM-1激酶抑制活性（IC50 = 0.212 μM）与阳性药相当，并能调控凋亡蛋白（Bax/Bcl-2/Caspase-3）表达，抑制细胞迁移。分子对接与动力学模拟揭示了其与PIM-1激酶的结合模式，为靶向抗癌药物开发提供新思路。

　　

Section snippets

Chemistry

新十六种噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物2–17依据方案1成功合成。通过光谱与分析方法验证了新衍生物的结构。[Supplementary Data]。参照文献方法合成了7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4′,3′:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮（1）[48]。将化合物1与溴乙酸乙酯在无水丙酮及碳酸钾存在下反应，经回流8小时获得化合物2。该化合物在核磁谱中显示出两个关键特征信号……

Conclusion

本研究成功合成并评价了噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物作为PIM-1激酶抑制剂的潜力。结果表明，化合物15对MCF-7乳腺癌细胞展现出卓越的抗癌活性。体外实验显示，化合物15对PIM-1激酶具有显著抑制能力，其IC₅₀值为0.212?±?0.008?μM，与星形孢菌素（staurosporine）效果相当。基于划痕实验的结果，化合物15使划痕宽度缩小约35.94%，凸显其抑制细胞迁移的能力。