基于结构活性关系将FLAP抑制剂BRP-7重塑为高效选择性sEH抑制剂：新型苯并咪唑酰胺衍生物的发现与优化

　　本研究通过理性药物设计，将FLAP抑制剂BRP-7经苯并咪唑C(2)/C(5)位点结构修饰，成功开发出新型sEH抑制剂。先导化合物FP30（BRP-821）展现亚纳摩尔级抑制活性（IC50=0.4 nM）、优异代谢稳定性（人肝微粒体t1/2>184 min）及高选择性，为治疗神经性疼痛与炎症疾病提供了新策略。

　　

研究亮点

通过基于结构活性关系（SAR）的合理设计，我们将先前报道的FLAP抑制剂BRP-7通过苯并咪唑核心C(2)和C(5)位的战略修饰，成功转化为一类新型的sEH抑制剂。在合成的类似物中，FP30（BRP-821）表现出卓越的亚纳摩尔级sEH抑制活性（IC₅₀ = 0.4 nM），同时在人肝微粒体中具有优异的代谢稳定性（半衰期t_1/2 > 184分钟，萃取率ER <0.27）和在模拟肠液中的高溶解度（108 μM）。值得注意的是，该先导化合物对FLAP表现出高选择性，从而将此新化学类型与双重抑制剂区分开来。总之，这些发现突显了一个有前途的新支架，可为进一步优化以开发用于治疗神经性疼痛和炎症疾病的sEH靶向治疗药物提供方向。

结论

sEH已成为药物化学研究中有吸引力的药物靶点，用于治疗不同的炎症性疾病和疼痛，并有少数sEH抑制剂已进入临床试验阶段。然而，迄今为止，这些sEH抑制剂尚未获得监管批准，这凸显了对靶向该酶的新型治疗方法的持续需求。我们先前已证明，FLAP抑制剂BRP-7的支架可被转化为FLAP/mPGES-1双重抑制剂或选择性sEH抑制剂。在本研究中，我们通过系统地探索BRP-7支架的C(2)和C(5)位置，成功发现了一类新型的苯并咪唑-酰胺衍生物，作为高效且选择性的sEH抑制剂。其中，化合物FP30（BRP-821）对sEH表现出0.4 nM的IC₅₀值，并具有出色的代谢稳定性和高溶解度。重要的是，该系列化合物对FLAP没有明显的抑制活性，从而将其与双重或多靶点抑制剂区分开来。这些特性，加上其有利的体外药物代谢和药代动力学（DMPK）特性，使得该化学类型成为进一步优化以开发用于炎症和疼痛相关疾病治疗的sEH靶向先导化合物的一个有前途的起点。