阴道活菌生物制剂LC106与LC115在细菌性阴道病抗生素治疗后应用的随机对照试验：VIBRANT研究方案解析

　　本刊推荐：为解决细菌性阴道病(BV)抗生素治疗后高复发率难题，研究人员开展多株卷曲乳杆菌(L. crispatus)阴道活菌生物制剂(LBP)的Ⅰ期随机对照试验。研究通过比较5种给药方案（含6株/15株菌制剂及安慰剂），证实多株LBP可有效促进阴道定植（定植标准：单株≥5%或组合≥10%相对丰度），为BV复发防治提供新策略。

　　

在全球范围内，约有30%的女性受到细菌性阴道病(bacterial vaginosis, BV)的困扰，这种疾病不仅伴随异味、分泌物增多等不适症状，更与早产、HIV感染风险增加、人乳头瘤病毒(HPV)持续感染等多种不良健康结局密切相关。尽管抗生素治疗可暂时缓解症状，但高达60%的患者在一个月内出现复发，这一问题四十余年来始终未能得到有效解决。究其根源，抗生素虽能清除致病菌，却难以重建健康的阴道微环境——特别是缺乏具有保护作用的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的定植。

现有研究表明，BV抗生素治疗后阴道常被惰性乳杆菌(L. iners)主导，这种菌株的保护作用远逊于卷曲乳杆菌。更值得关注的是，先前针对单株卷曲乳杆菌制剂(LACTIN-V)的研究显示，虽然短期定植率可达50%，但停药后迅速下降至44%，说明单一菌株可能难以实现持久定植。宏基因组学分析揭示，健康女性阴道中稳定的卷曲乳杆菌群落实际上包含多株菌株，这启发了研究人员：采用多株组合制剂可能更有利于形成稳定共生体系。

为此，由Caroline M Mitchell和Disebo Potloane领衔的研究团队设计了名为VIBRANT（Vaginal lIve Biotherapeutic RANdomized Trial）的创新性临床试验，该研究方案已发表于《Contemporary Clinical Trials Communications》。这项开创性工作旨在评估两种多株卷曲乳杆菌活菌生物制剂(live biotherapeutic products, LBP)——包含6株菌的LC106和包含15株菌的LC115——在BV抗生素治疗后的应用效果。研究采用严谨的随机、安慰剂对照设计，在美国马萨诸塞州总医院和南非CAPRISA临床研究中心同步开展，以验证多株LBP在不同人群中的定植能力与安全性。

研究人员采用了几项关键技术方法：通过宏基因组测序(metagenomic sequencing)定量分析菌株定植情况（定义为主要结局指标：任意LBP菌株相对丰度≥5%或组合菌株≥10%）；使用DAIDS不良反应分级标准进行安全性评估；采用块随机化(block randomization)实现五组分配的隐蔽性；利用染色 applicator 技术监测产品使用依从性；并通过每日阴道拭子自采集实现微生物组动态监测。研究对象为18-40岁BV患者（Amsel评分≥3且Nugent评分7-10），两组地域队列各60人。

研究设计与实施

该试验为Phase I随机安慰剂对照研究，设五组干预方案：①7天安慰剂；②7天LC106；③3天LC106+4天安慰剂；④甲硝唑第3天起始的7天LC106（交叉方案）；⑤7天LC115。所有参与者先接受7天口服甲硝唑治疗（南非400mg/美国500mg，每日两次）。主要结局包括安全性（≥2级相关不良事件）和LBP定植率（5周内任意时间点达标的微生物组证据）。次级结局涵盖L. crispatus优势群落（＞50%相对丰度）、定植动力学、BV复发率和产品接受度。

样本量与统计效能

计算显示每组每站点10人可达到82.3%的检验效能（设安慰剂组10% vs 活性组70%定植率，单侧Fisher精确检验α=0.05）。总样本量120人（每站点60人）预留了10%的替换空间（针对出血、抗生素使用等干扰因素）。采用广义线性模型调整站点因素分析定植与治疗的关联。

质量控制与伦理规范

通过双盲设计（仅Arm4因用药时序需破盲）、统一实验室检测标准、定期监查和数据中央化管理确保质量。研究获南非和美国监管机构（SAHPRA/FDA）及伦理委员会批准，严格遵循ICH-GCP准则。参与者补偿和社区参与机制保障了招募与保留率。

发现与意义

VIBRANT试验首次系统比较不同多株LBP方案在BV后的定植效果，其创新性体现在三方面：一是采用源于美、非人群的本土菌株，提升地域适应性；二是通过多株组合理论应对单株定植不稳定的难题；三是首创"抗生素-LBP"时序交叉方案探索最佳干预窗口。若结果证实多株LBP可实现＞70%定植率且安全性良好，将为BV治疗范式带来革命性转变——从单纯抗菌转向微生态重建。

该研究对公共卫生具有深远意义：成功开发多株LBP产品可降低BV复发相关的早产、性病传播等风险，尤其对HIV高发的南非地区更具价值。同时，建立的跨国研究框架为未来微生物组干预研究提供范本。尽管Phase I试验侧重安全性与概念验证，但为后续疗效研究奠定了方法学基础，最终有望填补妇科感染领域长达四十年的治疗空白。

研究者强调，该试验的局限包括样本量较小和短期随访，但通过密集采样和动力学分析弥补了部分不足。未来需扩大样本验证临床复发终点，并探索个体化定植的影响因素。值得一提的是，多位作者披露了与生物制剂开发相关的专利利益，但通过机构利益冲突管理机制确保研究客观性。

这项由比尔及梅琳达·盖茨基金会资助的研究，标志着阴道微生态治疗从概念走向临床的关键一步。其成果不仅可能催生新一代女性健康产品，更深远的是，它揭示了复杂微生物群落干预相比单株策略的潜在优势，为其他菌群相关疾病的治疗开辟了新思路。