药物生殖与发育毒性（DART）研究策略：基于日本新活性成分药物上市申请的分析与启示

　　本文基于对日本2017–2023年间批准的266种新活性成分药物的系统分析，系统总结了生殖与发育毒性（DART）研究中FEED、EFD和PPND三类试验的实施现状与豁免依据。研究揭示了DART研究豁免的高比例现象（EFD达35%，PPND为36%，FEED为40%），并强调其科学合理性需严格遵循ICH S5、S6、S9、M3等指南，结合药物特性如适应症、靶点、暴露水平等综合论证。该研究为创新药的非临床安全性评价策略提供了重要参考，推动3R原则在毒理学研究中的实践。

　　

在药物研发与监管审评中，生殖与发育毒性（DART，Developmental and Reproductive Toxicity）研究是评估药物对亲代生殖功能、胚胎-胎儿发育以及子代生长发育潜在影响的关键环节。这类研究不仅关系到药物的临床安全性，也直接影响到特殊人群（如孕妇、育龄人群）的用药决策。传统上，根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）所发布的S5指南，一套完整的DART研究应包括生育力与早期胚胎发育（FEED, Fertility and Early Embryonic Development）、胚胎-胎儿发育（EFD, Embryo-Fetal Development）以及围产期与产后发育（PPND, Pre/Postnatal Development）三大类试验，且通常需在两种动物种属（如啮齿类与非啮齿类）中开展。

然而，随着生物制药、个体化医疗和新型治疗模式（如基因治疗、放射性药物）的快速发展，是否所有药物都必须完成全套DART研究已成为业界和监管机构共同关注的焦点。一方面，重复或不必要的动物实验违背了“替代、减少、优化”（3R）的动物伦理原则；另一方面，某些药物由于其作用机制、适应症特殊性或技术限制（如抗药物抗体ADA产生），开展传统DART研究不仅科学上不必要，甚至伦理上不可行。因此，基于科学依据和风险分析，灵活制定DART策略显得尤为重要。

在此背景下，日本制药制造商协会（JPMA）生殖与发育毒理学团队开展了一项大规模调查研究，旨在系统分析近年来在日本获批的新活性成分药物中，DART研究的实施现状、豁免比例及其科学依据。该研究聚焦于2017至2023年间经日本药品与医疗器械局（PMDA）批准的266种新药，通过审阅其通用技术文件（CTD）、PMDA审评报告、药品说明书及访谈记录，将DART研究归类为FEED、EFD、PPND三种类型，统计其开展情况，并归纳豁免理由。

研究发现，在全部三类DART研究中，EFD研究在第二物种中的实施率为65%，即有35%的药物未开展至少一个物种的EFD研究即获批准。PPND研究的实施率为64%，豁免比例达36%。FEED研究的实施率最低，仅为60%，40%的药物豁免该项研究。这些数据表明，DART研究的豁免在实践中相当常见，且其合理性需严格依据ICH多项指南及药物特性进行论证。

研究人员进一步将豁免理由归纳为24类，主要包括以下几方面：符合ICH S6指南——药物靶点为外源目标（如抗细菌或病毒抗体），无需开展DART；符合ICH S9——抗肿瘤药物用于晚期癌症患者，通常可豁免FEED与PPND；符合ICH M3——药物仅用于男性或绝经后女性；药物成分为内源性物质；暴露量极低；无法找到相关动物种属；以及因ADA导致暴露不足无法评价等。

该研究不仅首次基于真实世界审批数据系统总结了DART豁免的科学与监管依据，也为全球药物研发机构在制定非临床安全性评价策略时提供了重要参考。尤其是在推动3R原则、减少不必要动物实验、加快新药上市进程方面具有积极的现实意义。本研究发表于《Current Research in Toxicology》，为毒理学与监管科学领域提供了宝贵的实证数据与策略建议。

为开展这项研究，团队主要采用了以下方法：首先系统收集2017–2023年间日本PMDA批准的266种新活性成分药物的公开审评资料，包括CTD模块、PMDA审评报告、药品说明书和访谈记录；随后对其中涉及的DART研究进行分类标注（FEED/EFD/PPND），统计实施与豁免情况；最后根据ICH指南和科学依据归纳出24类豁免理由，建立分析框架，确保分类的一致性与科学性。

研究结果部分通过多个维度展示了DART研究的实施现状与豁免依据：

在“实施现状总体分析”中，研究表明EFD研究豁免率达35%，PPND为36%，FEED为40%，显示DART豁免在审批中较为常见。

“基于ICH S6的豁免案例”指出，四种靶向外来病原体的生物药（如单抗）因无人类生殖组织交叉反应，全部DART研究均被豁免。

“特殊适应症与人群的豁免”包括六种仅用于男性的药物（如前列腺癌治疗药）依据ICH M3豁免EFD与PPND；四种用于绝经后女性的药物也获类似豁免。

“内源性物质与自然成分”类中，八种药物因使用人体内源性物质（如人免疫球蛋白、因子VIII）而被豁免部分或全部DART研究。

“技术限制与暴露问题”涉及九种药物因在动物中产生抗药物抗体（ADA）导致暴露不足而无法进行长期毒性评价；三种药物因临床暴露低、使用时间短而豁免PPND。

“抗肿瘤药物与ICH S9”部分强调，42种抗癌药因用于晚期癌症患者而豁免PPND，39种豁免FEED，符合ICH S9的要求。

“其他豁免依据”还包括：15种药物因在首物种EFD研究中已观察到胚胎-胎儿毒性而豁免第二物种试验；五种因药理作用预示发育毒性而豁免；疫苗类产品根据相关指南也可豁免部分DART。

综上所述，这项由JPMA团队开展的研究系统揭示，DART研究的必要性高度依赖于药物特性与适用指南。ICH S5、S6、S9及M3等指南为豁免提供了关键依据，而药物本身的适应症、靶点特性、成分内源性、暴露水平及免疫原性（ADA）等因素共同决定了DART策略的制定。该研究不仅为制药企业提供了豁免DART研究的科学论证框架，也推动了非临床研究中的动物伦理与3R原则实践。在保证药物安全性的前提下，合理减少不必要动物试验、加速新药研发进程，已成为全球监管科学与毒理学评价的重要发展方向。