低暴露环境下长期细颗粒物暴露与2型糖尿病发病风险的关联：一项基于丹麦人群的AIRCARD研究

　　本研究针对低暴露环境下长期PM2.5暴露与2型糖尿病(T2D)发病风险的关系展开深入探讨。通过对16,665名丹麦老年男性进行平均9.3年前瞻性随访，研究发现PM2.5每增加1.15 μg/m3，T2D发病风险显著提升30.6%(HR=1.306, p=0.006)。该研究首次在低污染环境中证实了PM2.5与T2D的独立关联，为环境健康政策制定提供了重要依据。

　　

在全球范围内，2型糖尿病(Type 2 Diabetes, T2D)的疾病负担持续攀升，已成为重大的公共卫生挑战。2019年全球约有4.63亿成年人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将增长至7亿。这种增长不仅给医疗系统带来巨大经济压力——全球每年糖尿病相关支出超过7600亿美元，更导致心血管疾病、神经病变、肾病和视网膜病变等严重并发症，显著降低患者生活质量和预期寿命。

传统上，T2D的发病风险主要归因于肥胖、缺乏运动和人口老龄化等已知因素。然而近年来的证据表明，环境因素特别是空气污染，可能在T2D的发病机制中扮演关键角色。2021年，空气污染被列为全球第二大死亡风险因素，甚至超过了烟草，凸显了其在缺血性心脏病、中风和其他心血管疾病中的作用。

细颗粒物(PM_2.5)作为空气污染的重要组成部分，其直径小于2.5微米，能够深入呼吸道并进入血液循环。主要来源包括车辆排放、工业活动、居民供暖和生物质燃烧等。尽管PM_2.5对心血管健康的影响已被广泛研究，但其与T2D发病风险的关系仍不明确，特别是在暴露水平较低的地区。

丹麦作为一个PM_2.5暴露水平相对较低的国家，为研究低污染环境下PM_2.5与T2D的关系提供了理想条件。先前在丹麦进行的两项队列研究发现长期PM_2.5暴露与成人T2D风险增加相关，但其他研究结果却不一致或为阴性，这可能源于研究人群、方法学、暴露评估技术和混杂因素的差异。

为了解决这一科学问题，研究人员开展了这项名为"AIRCARD分析"的研究，旨在探讨在低暴露环境中，长期PM_2.5暴露与老年丹麦男性T2D发病风险之间的关联。

本研究采用了多项关键技术方法：利用丹麦先进的DEHM/UBM/AIRGIS空气污染建模系统，对参与者1979-2019年间地理编码的居住地址的PM_2.5浓度进行估算；使用Nord2000模型和SoundPLAN Nordic软件评估道路交通噪声暴露；基于Viborg Vascular (VIVA)筛查试验的16,665名基线无T2D的65-74岁男性参与者建立前瞻性队列；通过丹麦国家患者登记处识别T2D发病情况（ICD-10代码DE11）；采用时间依赖的Cox比例风险模型评估PM_2.5暴露与T2D风险的关联，并调整年龄、BMI、吸烟状况、社会经济因素和交通噪声等混杂因素。

研究结果

基线特征与暴露比较

研究共纳入16,665名参与者，平均年龄69岁。经过平均9.3年随访，324名参与者(1.9%)发展为T2D。发病T2D的参与者长期PM_2.5暴露水平显著高于未发病者(12.12 vs 11.93 μg/m³; p<0.001)。同时，T2D患者的噪声暴露水平也较高(53.20 vs 49.71 dB, p<0.001)，平均BMI更高(29.2 vs 26.5 kg/m², p<0.001)。

PM_2.5暴露与T2D风险关联

未经调整的Cox比例风险模型显示，PM_2.5每增加1.15 μg/m³(IQR)，T2D风险增加40.2%(HR=1.402, 95%CI:1.19-1.66, p<0.001)。在调整BMI、吸烟状况、婚姻状况、家庭财富指数和交通噪声污染后，这种关联仍然显著，完全调整模型的HR为1.306(95%CI:1.08-1.58, p=0.006)。

其他风险因素

较高的BMI类别(超重和肥胖)与T2D风险增加强烈相关，超重者HR为1.897(95%CI:1.36-2.65, p<0.001)，肥胖者HR为5.273(95%CI:3.73-7.45, p<0.001)。噪声污染(L_den)也独立地与T2D风险显著相关(HR=1.017, 95%CI:1.01-1.03, p=0.007)。

PM_2.5暴露时间趋势

1979年至2019年间，研究人群的年均PM_2.5暴露浓度呈现逐渐下降趋势，从1980年代初的约17 μg/m³降至2010-2019年的约8 μg/m³，接近世界卫生组织先前10 μg/m³的年度指导限值。

讨论与结论

这项研究发现，在低暴露环境中，长期PM_2.5暴露与T2D发病风险增加显著相关。即使经过多种潜在混杂因素的调整，PM_2.5每增加1.15 μg/m³，T2D风险仍增加30.6%。这一发现具有重要的公共卫生意义，因为它表明即使在相对清洁的空气环境中，PM_2.5暴露仍然可能对代谢健康产生不利影响。

研究的优势包括前瞻性队列设计、大样本量(16,665名参与者)、长期随访(最多达40年)、精确的暴露评估以及同时考虑了空气污染和交通噪声的双重暴露。DEHM/UBM/AIRGIS系统和SoundPLAN模型的使用确保了暴露评估的高度准确性。

然而，研究也存在一些局限性。队列仅包含老年丹麦男性，限制了结果向女性、年轻人和不同地理或族裔群体的推广性。缺乏关于饮酒、饮食习惯和住宅绿地可达性等重要生活方式因素的数据。吸烟数据有限，没有关于吸烟持续时间或强度的信息。仅基于基线混杂因素进行调整，未考虑随访期间生活方式或社会经济变化的时间变化因素。病例识别依赖登记处诊断，可能低估T2D的真实发病率。暴露评估仅基于居住地址，未考虑在其他地点(如工作场所)的时间，可能导致暴露错误分类。

从机制上讲，长期PM_2.5暴露可能通过多种途径与T2D发病相关。PM_2.5通过增加促炎细胞因子引起全身性炎症，破坏代谢平衡并促进胰岛素抵抗。它还产生活性氧物种(Reactive Oxygen Species, ROS)，导致氧化应激，损害胰岛素信号传导并升高血糖水平。短期和长期PM_2.5暴露都与这些炎症和氧化途径相关，共同促进了T2D的病理生理过程。此外，PM_2.5暴露引起内皮功能障碍，损害血管张力调节，促进动脉粥样硬化，并加剧胰岛素抵抗。

这项研究的发现强调了将空气污染视为T2D可改变风险因素的重要性。尽管PM_2.5浓度在研究期间显著下降，但T2D患病率仍然上升，这表明生活方式变化、肥胖趋势和人口老龄化等其他因素可能推动了T2D患病率的增加，可能掩盖了空气污染水平降低的积极效果。

从政策角度看，目前欧盟空气质量标准建议年均PM_2.5浓度低于10 μg/m³，仍高于世界卫生组织更新的5 μg/m³指南。研究发现即使暴露水平围绕旧的WHO指南10 μg/m³和新的欧盟环境空气质量指令(AAQD)，仍与T2D风险增加相关，这对新的欧盟空气质量标准的充分性提出了质疑。

这项研究为低至中等暴露环境中长期PM_2.5暴露与T2D风险之间的关联提供了重要证据。研究发现即使在相对较低暴露水平下，PM_2.5仍然与T2D风险显著相关，强调了持续改善空气质量的必要性。这些发现支持将空气质量考虑纳入城市规划和公共卫生战略，并呼吁采取政策措施减少运输和工业活动的排放，从而降低PM_2.5浓度，减轻糖尿病和其他代谢性疾病的负担。

未来的研究应该旨在在更多样化的人群中验证这些结果，包括女性、年轻人和不同族裔群体。还应探索其他污染物(如PM₁₀、NO₂和O₃)的联合效应，并纳入时间更新的协变量，同时模拟居住和工作场所暴露，以更好地捕捉污染的全范围影响。