极低出生体重儿早期高剂量肠内脂溶性维生素A补充的两年随访：NeoVitaA随机对照试验结果揭示肺发育与神经预后的新见解

　　本刊推荐：为解决极低出生体重(ELBW)婴儿支气管肺发育不良(BPD)高发及远期呼吸与神经发育问题，研究人员开展早期高剂量肠内脂溶性维生素A(HD-VitA)补充的随机对照试验。随访24个月校正年龄(CA)显示，HD-VitA组与对照组在肺部感染抗生素使用率、再住院率及Bayley-III认知/运动评分(中位数95/92 vs 95/92)均无显著差异。研究表明在现行营养标准下，额外高剂量维生素A补充未能改善ELBW婴儿远期预后，为临床营养策略提供重要循证依据。

　　

在新生儿重症监护技术飞速发展的今天，极低出生体重(ELBW)婴儿的存活率显著提升，但支气管肺发育不良(BPD)仍是困扰临床医师的重大挑战。这种慢性肺部疾病影响着高达45%的极早产和ELBW婴儿，不仅与死亡率密切相关，更会带来脑性瘫痪、神经发育损伤等长期后遗症，对患者成年后的健康和生活质量产生终身影响，并造成巨大的医疗资源消耗。

尽管医学界不断探索BPD的防治策略，但真正安全有效的治疗方法仍寥寥无几。吸入一氧化氮等疗法被证明无效，而产后皮质类固醇虽然有一定效果，却伴随着显著的不良反应。在这种背景下，维生素A作为肺生长发育的关键调节因子，逐渐进入研究人员视野。既往研究表明，肌肉注射维生素A能够降低死亡或BPD的发生率，但关于肠内高剂量维生素A补充在推荐膳食维生素A补充背景下的效果，始终存在争议。

正是在这样的临床需求和研究空白下，德国萨尔大学医学中心领衔的研究团队开展了名为NeoVitaA的多中心随机对照试验，旨在探究早期产后额外高剂量肠内脂溶性维生素A补充对ELBW婴儿远期呼吸和神经发育结局的影响。这项重要研究成果近期发表在《eClinicalMedicine》期刊上，为临床实践提供了高质量循证证据。

研究团队采用了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，在奥地利和德国的29个新生儿重症监护病房(NICU)纳入了出生体重400-1000克、胎龄≤32周的ELBW婴儿。干预组接受额外5000 IU/kg/天剂量的脂溶性维生素A补充，对照组则使用花生油安慰剂，所有婴儿同时接受推荐的1000 IU/kg/天基础维生素A补充，干预持续28天。主要评估指标包括24个月校正年龄(CA)时的呼吸系统并发症和神经发育结局，通过Bayley婴幼儿发展量表(第二版Bayley-II和第三版Bayley-III)进行系统评估。

关键技术方法包括：采用分层随机化确保组间均衡；使用Bayley量表中位数值95±15进行神经发育评估；通过标准化问卷收集抗生素使用和再住院数据；采用非参数统计方法(Hodges-Lehmann估计量)分析连续变量差异；样本量计算基于80.9%检验效能和0.05显著性水平。

研究结果呈现以下重要发现：

在患者特征方面，随访共纳入759名婴儿(占原始队列83.0%)，其中HD-VitA组372例，对照组387例。两组在性别分布、出生体重(中位数790g vs 775g)、胎龄(中位数26周)等基线特征方面均衡可比，保证了结果的可比性。

呼吸系统结局显示，HD-VitA补充对肺部感染相关的抗生素使用和住院率均无显著影响。在12个月CA时，两组中位抗生素使用疗程均为1次(p=0.44)；中位肺部感染相关住院次数均为0次(p=0.94)。至24个月CA时，两组中位抗生素使用疗程仍为1次(p=0.97)；中位肺部感染相关住院次数分别为0次(HD-VitA组)和1次(对照组)(p=0.43)。喘息发生率在两组间也无差异(12个月：5.2% vs 5.0%；24个月：5.4% vs 5.0%)。

神经发育评估结果同样引人关注。在完成Bayley评估的618名婴儿中(92名Bayley-II，526名Bayley-III)，HD-VitA组与对照组在各项评分上均无统计学差异。Bayley-II评估显示，心理运动发育指数(PDI)中位数分别为96和92(p=0.40)；Bayley-III评估显示，认知综合评分中位数均为95(p=0.21)，运动评分中位数均为92(p=0.48)。约三分之一的研究队列在随访期间出现神经性和非神经性疾病，但组间无显著差异。

药物治疗方面，仅少数患者需要特殊药物治疗。24个月CA时最常见的治疗包括氧疗(HD-VitA组1.2% vs 对照组1.5%)、缓泻剂使用(0.8% vs 1.0%)和维生素补充(0.8% vs 0.8%)，组间差异均不显著。

研究结论与讨论部分强调了以下重要观点：

本研究明确显示，在已经接受推荐肠内维生素A补充的ELBW婴儿中，早期额外高剂量脂溶性维生素A补充对24个月CA时的重要肺部和神经发育结局参数没有产生影响。这一发现与NeoVitaA试验主要结果一脉相承——该试验同样未发现HD-VitA对中度或重度BPD或死亡的主要复合终点有改善作用。

值得注意的是，对照组婴儿在36周孕后年龄(PMA)时的血清视黄醇浓度几乎比Wardle等人研究报告的对照组数值(0.12 μg/mL)高出一倍，表明通过肠外和肠内营养(乳汁喂养)以及基本补充剂(至少1500 IU/kg/天)的基础维生素A补充已经相当有效。这种更有效的基础维生素A补充可能掩盖了高剂量补充的任何有益效果，这与2021年一项系统评价和meta分析的亚组分析结果一致——维生素A在降低36周孕后年龄BPD发生率方面的积极作用可能仅限于基线维生素A摄入量低于1500 IU/kg/天的研究。

研究人员还指出，ELBW婴儿血清视黄醇浓度较低可能是炎症所致，而非维生素A缺乏，因为视黄醇的转运蛋白——视黄醇结合蛋白(RBP)和转甲状腺素蛋白(TTR)——会因炎症而减少。此外，视网膜酯水解受损、形成胶束所需的胆汁盐生物利用度降低，或吸收所需载体蛋白不足，都可能导致高风险组维生素A吸收不良。

研究的局限性包括：无法因监管和伦理考虑(血样量)在研究干预期间获得系列血清维生素A浓度；未能量化RBP和视网膜酯；维生素A剂量可能过低；大多数患者使用Bayley-III评估，但研究期间正值Bayley-II向Bayley-III过渡期，两者结果不能直接比较；未调查队列的免疫状态或呼吸道合胞病毒(RSV)预防措施。

尽管存在这些限制，NeoVitaA试验提供了令人信服的证据：在接受基本维生素A补充的ELBW婴儿中，高剂量肠内维生素A补充在降低死亡或中度/重度BPD复合终点方面未显示优势，也没有证据表明对生命头2年的长期呼吸和神经发育结局参数有改善作用。因此，虽然高剂量维生素A可被认为是安全的(未注意到不良反应)，但不建议在ELBW婴儿中普遍使用高于欧洲小儿胃肠病学、肝病学和营养学会(ESPGHAN)建议的剂量。

这项研究的意义在于为临床实践提供了重要指导：在当前新生儿营养实践和呼吸管理取得进步的时代，高剂量维生素A补充的相关性需要重新评估。未来研究或许值得探索维生素A给药的替代途径或制剂(如吸入给药)，这可能为改善ELBW婴儿预后开辟新的途径。