靶向CD20的工程化IgM抗体通过补体依赖性细胞毒性（CDC）作用机制在B细胞淋巴瘤治疗中展现优于IgG的效力

　　本综述重点探讨了工程化抗CD20 IgM抗体在补体依赖性细胞毒性（CDC）作用中的显著优势。研究通过实时活细胞成像技术，证实IgM相比IgG具有更强、更快的肿瘤细胞杀伤能力，尤其在低抗原密度、低补体水平及高补体抑制因子（如CD55、CD59）表达等耐药条件下表现突出，为B细胞淋巴瘤的治疗提供了新策略。

　　

亮点

抗CD20 IgM相比抗CD20 IgG具有更快、更强的CDC活性

通过采用与利妥昔单抗可变区相同的抗CD20 IgM（以J链组装成五聚体，具备10个CD20结合位点）与抗CD20 IgG在高CD20表达的Ramos细胞系中进行对比。细胞与抗体孵育2小时后加入人血清（NHS）作为补体来源，再通过实时成像持续监测16小时。结果显示，IgM在所有测试浓度下均展现出比IgG更快、更彻底的细胞杀伤。动力学分析进一步表明，IgM的最大杀伤速率更高、杀伤起始时间更早，且杀死半数细胞所需时间更短，证明其CDC效率显著优于IgG。

抗CD20 IgM在低抗原密度条件下仍有效杀伤靶细胞

使用CD20表达水平不同的SUDHL4（高）、Daudi（中）和Raji（低）细胞系，比较IgM与IgG在不同浓度补体（NHS）下的CDC效果。结果显示，IgM在低至1%的补体环境下仍能有效诱导CDC，而IgG在补体浓度低于5%时活性显著下降。特别在CD20低表达的Raji细胞中，IgM表现出明显优于IgG的杀伤能力，说明其对抗原密度依赖性较低。

抗CD20 IgM可克服补体抑制因子介导的耐药性

通过工程化使HEK293细胞表达不同水平的补体抑制因子CD55和CD59，并转入CD20。结果显示，即便在高CD55/CD59表达背景下，IgM仍能有效激活CDC，而IgG的活性受到显著抑制。这一结果表明，IgM能更好地抵抗补体调控蛋白带来的耐药机制。

抗CD20 IgM对原代B细胞淋巴瘤患者样本具有优异CDC效果

使用非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者原代肿瘤细胞样本，比较IgM与IgG在不同浓度下的CDC活性。结果表明，IgM在多个患者样本中均展现出比IgG更强、更快的肿瘤细胞杀伤，包括在利妥昔单抗耐药样本中仍保持高效。动力学参数再次验证IgM的死亡起始时间更早、最大杀伤速率更高。

讨论

本研究通过多种体外实验模型系统比较了抗CD20 IgM与IgG在CDC活性方面的差异。实时活细胞成像与动力学分析表明，IgM具有更快速、更强效且更均匀的杀伤特性，且其对微环境条件（如低补体、低抗原密度、高抑制因子表达）的适应能力显著优于IgG。这些发现为开发基于IgM的B细胞淋巴瘤治疗策略提供了坚实的临床前依据。