综述：生物催化在生物活性化合物合成中的应用

　　本综述系统阐述了生物催化技术在药物合成领域的前沿进展，重点介绍了酮还原酶（KRED）、氨基转移酶（AT）和亚胺还原酶（IRED）等关键酶系统在高效制备手性药物中间体中的应用。通过定向进化（directed evolution）和蛋白质工程技术，酶稳定性与底物特异性显著提升，成功应用于依那普利和西格列汀等药物合成。文章还探讨了P450单加氧酶（P450s）和非特异性过加氧酶（UPOs）介导的C-H键活化、多酶级联反应（multi-enzymatic cascade）及化学-生物催化协同策略，凸显了生物催化在绿色制药和可持续化学中的核心价值。

　　

摘要

生物催化已成为药物合成领域的革命性技术，尤其在手性生物活性化合物的高效、可持续合成中发挥关键作用。本综述聚焦酮还原酶（KREDs）、氨基转移酶（ATs）和亚胺还原酶（IREDs）等酶系统，这些工具能够以高对映体纯度合成手性醇、胺及其他药物中间体。通过定向进化与蛋白质工程策略，酶的稳定性、活性与底物特异性得到显著优化，推动了工业级药物生产的应用拓展。

关键酶系统与应用

酮还原酶（KREDs） 在合成手性醇类中间体中具有突出价值，例如降压药依那普利（enalapril）和抗抑郁药度洛西汀（duloxetine）的合成路径中均实现了高效催化。氨基转移酶（ATs） 通过不对称胺化反应，成功用于糖尿病药物西格列汀（sitagliptin）中间体的生产，其工程化变体显著提升了反应效率与光学纯度。亚胺还原酶（IREDs） 则专注于手性胺类的构建，为多种神经类药物分子提供绿色合成途径。

酶工程的革新

定向进化技术通过模拟自然选择过程，针对特定底物优化酶活性中心，解决了天然酶催化效率低、稳定性差的问题。例如，经工程改造的转氨酶在非天然底物适应性上取得突破，大幅扩展了合成应用范围。蛋白质理性设计则结合结构生物学与计算模拟，精准调控酶的空间构象与催化微环境，进一步提升了工业应用的可行性。

C-H键活化与新催化策略

近年来，酶催化C-H键官能团化取得显著进展。细胞色素P450单加氧酶（P450 monooxygenases） 和非特异性过加氧酶（UPOs） 能够实现复杂分子的区域选择性羟化，避免了传统化学方法对保护基团的依赖。这类反应在甾体药物和天然产物修饰中具有重要价值，为药物分子后期功能化提供了新思路。

多酶系统与绿色合成

多酶级联反应（multi-enzymatic cascade reactions）通过将多个催化步骤整合于单一反应体系，减少了中间体分离与纯化需求，显著降低能耗与废物产生。化学-生物催化协同策略进一步融合了化学催化的高效性与酶催化的特异性，实现了复杂分子的一锅法合成。此类方法在合成天然产物和手性杂环化合物中展现出巨大潜力。

技术前沿与未来展望

生物信息学、人工智能与高通量筛选技术的融合加速了酶发现与优化进程。机器学习模型能够预测酶突变体的功能变化，指导快速迭代进化。此外，酶固定化技术与连续流生物反应器的结合，为制药工业提供了可放大的可持续生产方案。生物催化技术的持续创新将推动绿色制药工艺的升级，应对全球对环保、高效药物合成技术的迫切需求。

结语

生物催化技术通过酶工程、反应策略与工艺设计的协同发展，已成为现代药物合成的核心驱动力。其在手性构建、C-H活化和级联反应中的突破，不仅提升了合成效率，更践行了绿色化学原则，为制药工业的可持续发展奠定了坚实基础。