综述：脓毒症诱导的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征超越支持治疗：分子机制与前沿疗法

　　本综述系统探讨脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的分子机制与创新疗法，涵盖内皮功能障碍、免疫失调（如细胞因子风暴）、表观遗传调控及氧化应激等核心病理过程，特别对比COVID-19相关ARDS的临床特征，并深入分析NF-κβ、PI3K/Akt、TLR4等经典通路及METTL3-claudin、miR-199a/SIRT1等新兴靶向策略，为开发精准治疗方案提供理论依据。

　　

探索脓毒症诱导ARDS的病理通路

脓毒症诱导的ARDS发病机制涉及多因素交互作用，远超病原体直接毒性。感染触发免疫系统过度激活，释放大量炎症介质（如中性粒细胞），破坏肺内皮完整性并促进细胞死亡。革兰阴性菌内毒素尤为易引发肺损伤，其细胞壁成分可加剧肺泡水肿和呼吸衰竭。肺保护性通气策略可改善临床结局，但分子层面调控仍需深入探索。

COVID-19/脓毒症相关ARDS：临床洞察

COVID-19病毒感染主要靶向肺内皮系统，导致高传染性系统性病变。约75%入住ICU的患者符合脓毒症-3国际共识的ARDS诊断标准，其中85%住院患者满足柏林ARDS标准，表现为呼吸衰竭、双侧肺部浸润及非心源性肺水肿。PaO₂/FiO₂比值是分型核心指标：轻度（200–300 mmHg）、中度（100–200 mmHg）及重度（<100 mmHg）。COVID-19相关ARDS更易出现免疫失调、细胞因子风暴和微血栓形成，死亡率高达40.5%。

脓毒症诱导ARDS中的关键信号通路

TLRs、NOD样受体（NLRs）及NF-κβ通路激活促进促炎细胞因子释放，MAPK通路加剧内皮屏障功能障碍，JAK/STAT系统介导细胞因子信号转导。氧化应激与肺泡液体清除功能受损进一步推动疾病进展。新兴研究揭示METTL3-claudin轴、miR-199a/SIRT1轴、R-spondin3途径及MLCK靶向救援等新型分子轴在调控上皮-内皮屏障中的核心作用，为干预提供新方向。

诊断、流行病学与病理生理学特征

根据柏林标准，ARDS诊断需满足急性发作（7天内）、双侧肺部浸润、低氧血症且排除心源性肺水肿。脓毒症作为主要诱因之一，常继发于肺炎、误吸或创伤。病理生理核心包括肺泡-毛细血管屏障破坏、炎症细胞浸润及水肿形成，导致气体交换功能障碍和多器官衰竭。

支持性治疗策略

当前治疗以支持疗法为主，包括病因控制（抗生素/抗病毒药物）、机械通气、氧疗及糖皮质激素抗炎。脓毒症管理强调早期诊断、液体复苏与血管活性药物应用。尽管循证指南（如拯救脓毒症运动）提升生存率，仍缺乏特异性靶向药物。

新兴跨细胞治疗策略

ARDS进展窗口期短（约48小时），亟需创新疗法。靶向核信号调控（如癌症治疗中应用的通路修饰）、MLCK抑制剂修复内皮功能、表观遗传调控剂（如METTL3抑制剂）及抗氧化剂成为研究热点。联合抗生素与抗炎通路的策略有望延缓或逆转疾病进程。

结论与未来展望

现有治疗手段不足以有效应对脓毒症诱导ARDS，需聚焦内皮细胞功能调控和屏障修复。MLCK、Claudin蛋白家族及SIRT1等靶点具有转化潜力。未来研究应整合多组学数据与临床队列，推动精准医学范式发展，最终改善患者预后。