抗MDA5抗体阳性皮肌炎与类风湿关节炎重叠综合征：一例病例报告及表型特征分析

　　本报告详述一例罕见的抗MDA5抗体阳性皮肌炎（DM）与类风湿关节炎（RA）重叠综合征。患者为65岁女性，以RA起病，后续出现典型DM皮肤表现及间质性肺病（ILD）。通过抗MDA5抗体检测明确诊断，经糖皮质激素联合霉酚酸酯（MMF）治疗显著改善。本案例强调了早期识别抗体阳性重叠综合征的重要性，为临床管理提供了关键见解（DOI待添加）。

　　

Abstract

本文报告一例65岁女性抗MDA5抗体阳性皮肌炎（DM）与类风湿关节炎（RA）重叠综合征的罕见病例。患者初诊为RA，后续出现特征性DM表现包括典型皮疹、全身乏力、食欲减退和非自愿体重减轻。实验室检查显示肌酶升高、抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体和抗Ro52抗体阳性，以及抗瓜氨酸化蛋白抗体升高。经泼尼松和霉酚酸酯联合治疗后患者显著改善，凸显早期识别和适当管理此罕见重叠综合征的重要性。

Introduction

特发性炎症性肌病（IIM）是一组异质性自身免疫性疾病，以骨骼肌无力、炎症和特征性皮肤表现为特点。皮肌炎（DM）作为IIM的主要亚型，典型表现为对称性近端肌无力和特征性皮肤病变。肌炎特异性抗体（MSAs）的发现显著推进了对DM的认识，其中抗MDA5抗体已成为与特定皮肌炎亚群相关的重要生物标志物。该抗体阳性与临床无肌病性皮肌炎（CADM）和快速进展性间质性肺病（RP-ILD）密切相关，预后较差，诊断后六个月内死亡率达33%-66%，合并RP-ILD者总死亡率高达25.4%。

文献记载了DM与其他自身免疫病的多种重叠综合征案例，但抗MDA5抗体相关CADM与RA共存的情况仅见少量病例报告。由于自身免疫机制的复杂相互作用和RP-ILD的临床进程，这种重叠综合征带来特定的诊断和治疗挑战。

Case Presentation

一名65岁女性因发热一天急诊就诊，有10个月的体重减轻、食欲不振、疲劳、全身无力、脱发和皮疹史。一年前确诊类风湿关节炎，接受不规则治疗并于六个月前停药。

体格检查显示患者疲乏，体温37.6°C，脉搏106次/分，呼吸频率20次/分，室内血氧饱和度96%。皮肤检查见轻度唇紫绀、口腔溃疡、色素沉着、紫罗兰色向阳性皮疹伴眶周水肿、V型征、披肩征、Gottron丘疹伴关节畸形、皮肤溃疡以及伸肌表面的银屑病样改变和结痂病变。胸部对称无畸形，双肺扩张相等，呼吸音粗，未闻及啰音或哮鸣音。腹部软，无压痛或反跳痛，未触及肝脾肿大或淋巴结肿大，神经系统检查无异常，下肢无水肿。

全血细胞计数显示正细胞正色素性贫血（血红蛋白96 g/L，血细胞比容29.9%）。白细胞计数正常但中性粒细胞百分比显著升高（90.9%），血小板计数正常。红细胞沉降率22 mm/小时，C反应蛋白19.54 mg/L。降钙素原0.087 ng/mL。白细胞介素-6升高至64.5 pg/mL。肌酸激酶（CK）157 U/L（正常值<200），但乳酸脱氢酶（LDH）升高（375 U/L，正常值120–250），天冬氨酸氨基转移酶升高（59 U/L，正常值13–35）。住院期间患者持续发热，最高体温38.9°C。血尿培养无生长。铁蛋白显著升高（787.3 ng/mL，正常值13–150），抗环瓜氨酸肽抗体滴度显著升高（193.3 U/mL，正常值0–17）。恶性肿瘤评估包括肿瘤标志物及腹盆腔CT均未见恶性证据。胸部CT显示双侧炎症改变伴间质纤维化。膝关节彩色多普勒超声显示少量关节积液和显著滑膜增厚，提示严重滑膜炎。手部平片显示多指间关节间隙狭窄和软骨下硬化，符合类风湿关节炎。鉴于其不典型表现以及抗核抗体和抗Jo1自身抗体阴性，进一步筛查其他皮肌炎自身抗体，外部临床免疫学实验室的双重免疫荧光染色检测到抗MDA5和抗Ro52抗体。肌电图显示轻度外周神经运动传导受损（腓总神经、胫神经和浅腓神经）和略减少的募集电位。肌电图缺乏典型肌病性改变（如自发性活动或小振幅短时程运动单位电位），符合CADM表现，支持特征性皮肤表现但肌肉受累极少的诊断。因经济限制未行皮肤活检。基于这些发现，患者被诊断为抗MDA5和抗Ro52阳性皮肌炎重叠类风湿关节炎和间质性肺病。

患者开始泼尼松25mg每日和霉酚酸酯0.75g每日两次治疗，辅以胃肠保护和骨质疏松预防治疗。治疗后患者逐渐临床改善，疲劳减轻、食欲改善且无新发皮疹。因患者返回偏远农村家乡，无法面对面随访，但出院一月后电话咨询其丈夫得知持续临床改善包括体重增加和食欲改善。当地医院实验室检查显示显著改善：血红蛋白升至111 g/L，血细胞比容35.7%，LDH降至283 U/L，铁蛋白降至276 ng/mL。六月随访时患者临床稳定无疾病复发证据。

Discussion

本案例凸显了抗MDA5阳性DM与RA罕见共存，这种组合文献极少报道。该重叠综合征带来独特的诊断和治疗挑战，尤其考虑到抗MDA5阳性DM的不良预后及其与RP-ILD的常见关联。

患者症状进展为了解这些自身免疫病间相互作用提供了重要见解。患者既往健康，初诊RA，表现为对称性多关节炎伴炎症和关节畸形。因不规则使用RA药物，疾病进展，后续出现DM特征包括向阳性皮疹、Gottron丘疹和皮肤溃疡。实验室检查显示显著升高的抗MDA5和抗Ro52抗体，以及高滴度抗环瓜氨酸肽（ACPA）抗体，确立了RA-DM重叠综合征诊断。但本研究存在一定局限性，因经济限制未行皮肤活检，否则可提供有价值的组织病理学证据支持皮肌炎诊断。

抗MDA5抗体通过多种机制在皮肌炎发病中起核心作用，包括内皮细胞损伤、免疫复合物沉积和I型干扰素通路激活，最终导致皮肤和肌肉炎症及ILD发展。这些抗体的存在定义了DM的一个独特亚集，特征为极少或無肌肉受累，同时与标志性黏膜皮肤特征（如Gottron征、技工手和溃疡性病变）以及显著增加的RP-ILD风险密切相关。法国全国多中心回顾性队列的无监督分析展示了抗MDA5阳性皮肌炎内的临床异质性，揭示了三种 distinct 表型：以关节炎和皮肤表现为主的“类风湿表型”，女性优势，RP-ILD发生率低，预后良好；以男性优势、严重血管病变（表现为雷诺现象、皮肤溃疡和坏死）、经典皮肌炎皮疹和中等RP-ILD发生率（22.7%）为特征的“血管病变表型”，预后中等；以及以不良临床结局、频繁ICU入院和与严重RP-ILD相关高死亡率为特点的“RP-ILD表型”。基于临床表现和病程，我们的患者明确代表抗MDA5阳性皮肌炎的“类风湿表型”。这一分类得到若干关键特征支持：女性、以关节炎表现为主伴确诊类风湿关节炎和显著升高抗CCP抗体、经典皮肌炎皮肤特征以及对治疗反应良好预后佳。尽管存在间质性肺病，但未表现为快速进展性ILD，这将本案例与RP-ILD表型区分开来。皮肤溃疡的存在可能提示某些血管病变特征，但整体临床情况包括女性优势和主导的类风湿关节炎表现，最符合类风湿表型。这种表型分类有助于将本案例置于当前对抗MDA5阳性皮肌炎异质性的理解中，并可指导临床医生识别类似表现。除诊断意义外，抗MDA5抗体作为疾病活动的动态指标，水平升高通常标志疾病进展，尤其与ILD严重度相关。值得注意的是，抗体滴度下降与疾病缓解和肺功能改善强烈相关，确立了其作为监测治疗反应的关键生物标志物的效用。

本患者的临床表现因RA共存而进一步复杂化，这带来多重诊断和治疗挑战。多关节表现和RA相关关节损伤可能掩盖经典皮肌炎症状，而这两种状况炎症和免疫通路的交叉可能改变CADM的自然史和治疗反应。RA的同时存在显著影响治疗决策，特别是关于生物制剂和免疫抑制剂的联合使用。这需要仔细平衡关节和肺部病理管理，同时避免过度免疫抑制及其相关感染并发症。此外，RA的炎症负担可能通过协同炎症机制加速ILD进展。这些复杂相互作用 underscore 将关节表现、皮肤受累、ILD风险和全身免疫状态系统评估纳入治疗决策的综合患者管理方法的必要性。

抗MDA5阳性DM重叠RA的治疗需要个体化方法，涵盖全身炎症和ILD。虽然疾病修饰抗风湿药（DMARDs）仍是RA管理的基石，但抗MDA5抗体和ILD的存在需要更积极的免疫抑制治疗。本案例中，泼尼松和霉酚酸酯（MMF）联合治疗导致显著临床改善，与现有支持MMF管理DM相关ILD疗效的证据一致。

Conclusion

本文报告一例罕见的抗MDA5阳性DM重叠RA，强调早期识别和个体化治疗对改善患者结局的关键重要性。患者经泼尼松和霉酚酸酯治疗后临床改善，提示该方案的有效性。然而，抗MDA5阳性DM伴发RA的管理仍具挑战性， due to 疾病异质性和感染风险增加，加上指导最佳治疗策略的高质量证据有限。因此，需要前瞻性研究以精炼治疗策略并提升患者结局。

Consent to Publish Statement

已从患者处获得书面知情同意，用于发布本病例报告及任何 accompanying 图像。深圳市龙岗中心医院医学伦理委员会已授权本病例报告的发布。

Author Contributions

所有作者对报告的工作做出了 significant 贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释，还是在所有 these 领域；参与起草、修订或批判性审阅文章；给予最终版本批准；已同意提交文章的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

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作者声明本工作中无利益冲突。