美国免疫性血小板减少性紫癜相关死亡率趋势与差异：一项跨越24年的回顾性研究

　　本综述深入分析了美国1999-2022年间免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的死亡率趋势，揭示了显著的性别、种族和地域差异。研究显示，男性、非西班牙裔白人、中西部地区及农村居民的年龄调整死亡率（AAMR）更高。研究强调需关注医疗可及性、遗传易感性和区域治疗策略差异，为改善ITP患者预后和制定针对性干预措施提供了关键流行病学证据。

　　

摘要

免疫性血小板减少性紫癜（ITP）是一种以血小板减少为特征的自身免疫性疾病。本研究旨在分析1999年至2022年间美国（US）人群中与ITP相关的死亡率趋势。

引言

特发性血小板减少性紫癜（ITP），也称为免疫性血小板减少性紫癜，是一种在没有其他原因的情况下出现血小板减少的自身免疫性疾病。它是由针对血小板和巨核细胞的免疫球蛋白G（IgG）抗体的产生引起的。这些IgG抗体与血小板上的糖蛋白受体结合，随后在脾脏和肝脏中被清除。此外，巨核细胞也表达相同的糖蛋白受体，并对针对血小板的IgG抗体敏感。最终，导致巨核细胞凋亡和成熟抑制，进一步加剧ITP患者的血小板减少。

在儿科人群中，报告的发病率为每10万人年1.1-5.8例，而在成人中，观察到的发病率为每10万人年1.6-3.9例。在成人中，观察到患有ITP的女性数量是男性的两倍。这可能是由于女性自身免疫性疾病的流行，这与ITP的发病率有关。在英国，1999年至2005年诊断的ITP患者死亡率为12.1%。马来西亚一个2010年至2020年的患者队列报告死亡率为11.0%。此外，丹麦的一项研究发现，基于随访时间的死亡率为22-49%，并发现死亡率与出血、血液癌症、感染和心血管疾病有关。

据我们所知，还没有研究分析美国（US）长时间内与ITP相关的死亡率趋势。为了解决与ITP患者死亡率增加相关的风险，必须研究ITP相关的死亡率趋势，以识别脆弱人群并针对有风险的个体进行干预。因此，我们试图分析1999年至2022年间美国人群中与ITP相关的死亡率趋势。

方法

我们从CDC WONDER（疾病控制与预防中心流行病学研究广泛在线数据）数据库中检索了1999年至2022年的死亡证明数据，并使用国际疾病分类及相关健康问题第十次修订版（ICD-10）代码D69.3分析了1999年至2022年的ITP相关死亡率。该数据库先前已用于确定自身免疫性和血液疾病死亡率的趋势。选择多死因公共使用记录，以包括死亡证明上任何地方报告ITP的所有死亡案例，无论是作为促成死因还是根本死因。收集了年份、人口、人口统计学、死亡地点、城乡分类、地区和州的数据。人口统计学包括性别、年龄组和种族/民族。死亡地点包括医疗设施、家中、临终关怀和护理院/长期护理设施。种族/民族分类为非西班牙裔（NH）白人、非西班牙裔黑人或非洲裔美国人、西班牙裔或拉丁裔、非西班牙裔美国印第安人或阿拉斯加原住民，以及非西班牙裔亚洲人或太平洋岛民，如死亡证明上报告的数据所示。我们根据美国人口普查局的定义将地区分为东北部、中西部、南部和西部，并使用国家卫生统计中心城乡分类方案来描述城市（大都会区[人口≥100万]，中/小都会区[人口50,000–999,999]）和农村（人口<50,000）地区，按照2013年美国人口普查分类。为了检查ITP相关死亡率的趋势，我们计算了每10万人口的年龄调整死亡率（AAMR）及其95%置信区间（CI）。AAMR是通过将ITP相关死亡标准化到2000年美国人口来计算的。我们使用Joinpoint回归程序（Joinpoint V 5.1.0，国家癌症研究所）分析了时间趋势，以确定AAMR的年度百分比变化（APC）和平均年度百分比变化（AAPC）及其95% CI。该方法通过拟合对数线性回归模型来识别AAMR的显著变化，创建由连接点连接的段，这些连接点代表发生显著变化的年份。如果死亡率变化的斜率使用t检验显著不同于零，我们认为APC正在增加或减少。在所有情况下，双尾P < 0.05被认为具有统计学意义。

这项研究不需要伦理批准，因为它使用了政府提供的去标识化公共数据。CDC WONDER数据库中因保密原因而 suppressed 的任何数据均未包含在分析中。

结果

从1999年到2022年，共有17,069例因ITP作为促成原因而报告的死亡。AAMR显示从1999年的0.29到2014年的0.16呈显著逐渐下降趋势（APC：-3.58；95% CI -5.69至-2.89）。随后缓慢下降至2022年的0.15（APC：-0.45；95% CI -2.25至6.41）。

按性别分列的趋势

男性的总体AAMR较高，为0.22（AAPC：-2.34；95% CI -2.99至1.78），而女性的总体AAMR为0.178（AAPC：-2.71；95% CI -3.50至-1.96）。观察到男性从1999年到2015年（APC：-3.09；95% CI -7.30至0.24）和女性从1999年到2014年（APC：-4.44；95% CI -6.75至-3.52）呈显著下降趋势。直到2022年，两种性别均观察到逐渐增加（男性APC：-0.60；95% CI -2.71至7.29；女性APC：0.61；95% CI -2.12至10.08）。

按种族/民族分列的趋势

在种族和族裔群体中，非西班牙裔白人表现出最高的总体死亡率（AAMR：0.20；95% CI：0.20至0.21），其次是非西班牙裔黑人（AAMR：0.17；95% CI：0.16至0.18）和西班牙裔或拉丁裔（AAMR：0.16；95% CI：0.15至0.17）。非西班牙裔美国印第安人或阿拉斯加原住民以及非西班牙裔亚洲人或太平洋岛民的数据点不可靠。

在西班牙裔或拉丁裔个体中，观察到从1999年到2009年显著下降（-8.04%；95% CI：-19.63至-4.29），随后从2009年到2022年略有且统计上不显著的增加（0.58%；95% CI：-1.64至10.02）。对于非西班牙裔白人个体，从1999年到2017年有适度但显著的下降（-3.04%；95% CI：-6.26至-2.26），随后从2017年到2022年略有但不显著的增加（0.91%；95% CI：-2.61至10.41）。非西班牙裔黑人或非洲裔美国人个体从1999年到2014年经历了显著下降（-5.96%；95% CI：-14.32至-4.02），但随后从2014年到2022年观察到最大的增长（2.62%；95% CI：-2.77至25.53），尽管这一变化也不具有统计学意义。总体而言，所有群体最初都经历了显著下降，随后几年程度不同的稳定或略有增加。

按人口普查地区和州分列的趋势

按人口普查地区分层后，中西部地区的总体死亡率最高（AAMR：0.22；95% CI：0.21至0.22），其次是西部（AAMR：0.21；95% CI：0.21至0.22）。东北部（AAMR：0.20；95% CI：0.18至0.20）和南部（AAMR：0.196；95% CI：0.18至0.20）的总体死亡率最低。

所有地区从1999年到2010年代中期都经历了显著下降，南部保持了最一致的下降（APC -3.08%；95% CI -3.79 至 -2.39），而中西部和西部显示出更多变化的趋势。

总体AAMR最高的州包括佛蒙特州（0.37）、罗德岛州（0.35）和北达科他州（0.32），而内华达州（0.13）、哥伦比亚特区（0.14）和路易斯安那州（0.15）的死亡率最低。

按城市化分列的趋势

非大都市地区的死亡率（AAMR：0.24；95% CI：0.23至0.25）高于大都市地区（AAMR：0.19；95% CI：0.19至0.20）。大都市地区到2013年观察到显著急剧下降（APC：-3.92；95% CI：-8.57至-2.77），随后到2020年逐渐下降（APC：-0.66；95% CI：-3.20至7.91）。大都市地区在整个期间持续下降趋势（APC：-2.60；95% CI：-3.31至-1.93）。

按10岁年龄组分列的趋势

从1999年到2019年，45-54岁年龄组表现出不显著的下降（APC：-2.58；95% CI：-9.72至3.60），随后从2019年到2022年显著增加（APC：17.00；95% CI：-1.81至45.85）。55-64岁年龄组从1999年到2022年表现出显著且一致的下降（APC：-2.20；95% CI：-3.08至-1.29）。65-74岁年龄组从1999年到2015年经历了显著下降（APC：-3.91；95% CI：-5.83至-3.15），随后从2015年到2022年略有且统计上不显著的增加（APC：0.55；95% CI：-2.00至8.41）。75-84岁年龄组在整个研究期间从1999年到2022年表现出显著且一致的下降（APC：-2.90；95% CI：-3.54至-2.34）。最后，85岁以上年龄组从1999年到2015年显示出显著下降（APC：-3.37；95% CI：-8.14至2.19），随后从2015年到2022年最小且不显著的下降（APC：-0.19；95% CI：-2.94至10.00）。

按死亡地点分列的分布

死亡人数最多的是在医疗设施（66.2%），其次是在死者家中（20.6%）、护理院（17.2%）和临终关怀设施（4.6%）。

讨论

在这项回顾性分析中，涵盖了来自CDC-WONDER数据库的二十多年的ITP相关死亡率数据，我们发现了几个关键发现。死亡率从1999年到2017年下降，随后直到2022年保持稳定期。这种模式在男性中是一致的，男性的死亡率始终高于女性。相比之下，女性的死亡率直到2014年急剧下降，随后略有增加。非西班牙裔白人的死亡率最高，其次是西班牙裔和非西班牙裔黑人，他们的死亡率相似。观察到显著的地区差异，中西部地区的死亡率最高，而东北部地区直到2020年的死亡率最低。2020年后，西部表现出最高的ITP相关死亡率。农村地区的死亡率始终高于城市地区。佛蒙特州、罗德岛州和北达科他州的AAMR最高，其比率大约是最低的AAMR州内华达州、哥伦比亚特区和路易斯安那州的两倍多。死亡率随年龄增长而上升，在85岁及以上人群中达到峰值。

我们的发现与2021年全球疾病负担研究一致，该研究也报告了包括ITP在内的非传染性疾病死亡率的全球下降。作为一种孤儿疾病，死亡率低，ITP死亡率的国家特定趋势有限。诊断困难、样本存储和分析的基础设施不足，以及到医院和诊所进行侵入性诊断程序的机会不足，可能导致在服务不足和发展中地区显著低估ITP负担。与美国相比，德国的死亡率较低，而韩国和泰国等亚洲国家的死亡率显著较高。成人ITP的总体疾病负担范围为每10万人1.6至3.9例，这远低于美国的比率（每10万人6.1例）。这种对ITP的易感性增加是由于遗传、环境、微生物组和表观遗传因素的多方面组合。卫生假说提供了一个可能的解释，表明接触各种免疫调节感染因子的减少导致了像ITP这样的自身免疫性疾病在发达国家的更高流行率。此外，患有其他自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、狼疮或格雷夫斯病）的人患ITP的风险增加。尽管ITP的既定疗法，包括皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白和脾切除术，仍然有效，但最近使用利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）和福斯塔马替尼等治疗的进展显著改善了临床结果并减少了疾病的影响。

在死亡率长期下降之后，ITP相关死亡率近年来趋于稳定。ITP经常在病毒感染后出现，COVID-19大流行加剧了其在美国的负担。这种COVID-19相关的ITP通常在症状出现后第一周内表现出来。此外，有报告称COVID-19疫苗与全球不同地区ITP发病率和恶化增加有关。

ITP更常见于年轻女性和老年男性。女性性激素和怀孕可能影响对ITP的易感性。通常，7-10%的孕妇经历血小板减少症，ITP是继妊娠血小板减少症之后的第二大常见原因，占所有病例的1-4%。我们的发现揭示，与ITP相关的死亡率男性略高于女性。这些结果与最近的文献基本一致。此外，Kewan等人发现，与Covid-19相关的ITP在男性中更常见，这导致了最近男性ITP相关死亡率的激增。

正如预期的那样，我们观察到ITP死亡率随年龄增长而上升。ITP负担随年龄增长而增加，特别是在60岁以后，首先由Frederiksen和Schmidt记录。随后在不同国家的研究报告了类似的发现。在老年患者中，ITP通常表现得更具侵袭性，严重出血（尤其是颅内出血）、感染和血栓并发症的频率增加，可能是由于虚弱、合并症或并发药物。由于倾向于在老年人中使用较不积极的治疗方法，他们接受高剂量皮质类固醇、利妥昔单抗或脾切除术的可能性低于年轻患者，这更加复杂。这些因素强调了需要制定适应年龄的治疗策略以改善结果。

中西部地区的死亡率最高，而西部是唯一在Covid-19期间显示死亡率增加的地区。农村地区的AAMR始终高于城市地区。ITP结果的这些地理差异可能是由于医疗可及性、提供者熟练程度以及影响患者护理和结果的独特遗传和环境因素的变化。美国血液学会（ASH）主张相对较低的药物