综述：长链非编码RNA作为内源性心脏再生代谢重编程调节剂：机制与治疗潜力

　　本综述系统阐述了lncRNAs通过表观遗传调控（如Bvht/PRC2）、代谢重编程（如GATA6-AS1抑制FAO）和miRNA海绵作用（如CAREL吸附miR-296）三大机制，调控心肌细胞代谢模式（糖酵解/脂肪酸氧化）与增殖能力的分子网络，为心肌梗死后的心脏再生治疗提供了突破性的靶点策略。

　　

1. 引言

心肌梗死（MI）是全球死亡的主要原因之一，成人哺乳动物心肌再生能力有限，而缺血导致的心肌细胞大量死亡会引发心力衰竭。新生儿心肌具有强大的再生能力，但这种能力在出生后迅速衰退。这种再生能力的丧失与能量代谢的转变密切相关——从依赖葡萄糖（糖酵解）转向脂肪酸氧化（FAO）。这种代谢重编程显著影响心肌细胞（CM）增殖。长链非编码RNA（lncRNA）通过表观遗传控制、代谢重编程和miRNA海绵作用 orchestrate 心脏再生过程。

2. 代谢重编程与lncRNA网络：调控心脏再生

研究表明，胎儿和新生儿心脏依赖糖酵解供能，这种代谢状态支持细胞增殖。出生后，心肌细胞转向线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）以满足能量需求，但伴随的是细胞周期退出和再生能力丧失。斑马鱼等再生模型在心脏再生期间增强氧化代谢的同时利用糖酵解，而哺乳动物则因活性氧（ROS）积累和DNA氧化损伤失去再生能力。

关键分子轴如缺氧诱导因子（HIFs）在缺氧条件下激活，调控细胞代谢。适当调节葡萄糖和脂肪酸代谢能影响能量生产和心肌细胞再生能力。改变成年心肌细胞代谢可能使其重返胚胎样状态，促进增殖和心脏再生。Cpt1b基因失活增加CM中α-酮戊二酸（α-KG）水平，增强KDM5酶活性，促进成熟CM基因去甲基化，使CM重新进入细胞周期。

2.1. lncRNA在心肌细胞增殖中的关键作用

2.1.1. 表观遗传调控因子

Braveheart（Bvht）等lncRNA作为早期心脏发生中的表观遗传主调控因子，招募SUZ12/PRC2到糖酵解基因上，维持增殖状态。linc1405通过招募WDR5-GCN5复合物到Mesp1增强子调控心脏祖细胞分化。uc.457通过STAT3/GATA1激活增强糖酵解并促进分化。ECRAR是一种新型胎儿lncRNA，通过E2F1上调促进ERK1/2磷酸化，激活细胞周期蛋白D1和E1，形成正反馈循环增强心肌细胞增殖。

BANCR作为TEAD/YAP通路的下游效应子促进细胞迁移和心室扩张。Fendrr通过结合转录因子调控CM分化。Ppp1r1b-lncRNA通过与PRC2相互作用调控TBX5和MyoD1等肌源性分化转录因子。Snhg1通过PTEN降解和PI3K/AKT激活促进心肌增殖和血管生成。心脏细胞增殖调节因子（CPR）通过调控MCM3启动子甲基化状态抑制心肌细胞增殖。

2.1.2. 代谢调节剂

lncRNA在代谢重编程中发挥双重作用：一些如BANCR促进FAO以满足成熟CM的能量需求，另一些如GATA6-AS1维持糖酵解的增殖状态。GATA6-AS1与GATA6表达相关，在CM分化过程中调控Wnt靶基因。这种代谢双模式表明需要阶段特异性靶向策略——再生早期促进糖酵解以增强增殖，随后激活FAO以支持功能恢复。

2.1.3. miRNA海绵

lncRNA通过作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miRNA调控CM存活、增殖和分化。AZIN2-sv与miR-214相互作用抑制Akt/PKB信号传导。CRRL通过结合miR-199a-3p促进新生大鼠CM增殖。CAREL作为ceRNA减轻miR-296介导的抑制。LncDACH1直接结合PP1A等磷酸酶，影响YAP1信号传导促进心脏再生。

NR_045363通过miR-216a/JAK2-STAT3通路促进心肌细胞增殖。LncSync通过其加工的miR-351簇调控心脏发生，影响CM分化并防止铁死亡相关重塑。

2.2. 心脏再生中的代谢重编程

2.2.1. 糖酵解的关键作用

lncRNA通过调节代谢和线粒体功能相关生物学过程发挥重要作用。LncHrt在心肌梗死后显著下调，通过增加CDK5和SIRT2的相互作用抑制LKB1-AMPK信号通路。LncHrt促进LKB1-AMPK通路激活，调节心脏能量代谢，减轻梗死后病理重塑。

LIN28a在成人心脏组织源性干细胞（CTSCs）中重新引入增强细胞增殖和存活，同时减少衰老。LIN28a抑制let-7并激活PDK1，促进从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转变。LIN28a及其靶标lncRNA-H19已成为心脏修复中RNA调控与代谢重编程之间的关键联系。

Linc00092主要在人心肌成纤维细胞中表达，通过改变糖酵解抑制其活化。敲低Linc00092激活心脏成纤维细胞并增强糖酵解，而其过表达可挽救活化细胞并下调糖酵解。

LncRNA MEG3通过影响线粒体功能调节能量代谢。在缺氧条件下，Meg3被p53上调，通过结合FUS参与凋亡调控。MEG3缺失导致线粒体功能障碍和能量代谢失衡。

2.2.2. 脂肪酸氧化的双刃剑

在成人心脏中，FAO是主要的ATP来源，但也会产生较高水平的ROS，诱导氧化应激和细胞周期停滞。lncRNA通过影响脂质摄取、运输和β-氧化途径平衡FAO的利弊。

H19编码一种名为MOXI的线粒体微肽，与线粒体三功能蛋白（MTP）结合，调节线粒体脂肪酸流、能量稳态和ROS生产。LINC00116编码的微蛋白Mitoregulin（MTLN）与CPT1B和CYB5B相互作用，MTLN缺陷导致极长链脂肪酸（VLCFA）积累，引起脂毒性和线粒体功能障碍。

LIPTER是一种与CM中脂滴运输相关的lncRNA，促进脂质储存的动员。LIPTER过表达减轻心脏脂毒性，保持线粒体完整性。GAS5通过与miR-26a-5p和PDE4B等相互作用调节脂肪酸转运蛋白表达，影响脂质摄取和氧化。

在心肌梗死背景下，某些lncRNA如CPAL上调与ATP生产减少以及糖脂代谢酶表达减少相关，促进代谢功能障碍和细胞焦亡。沉默CPAL恢复能量能力并减轻炎症损伤。

2.2.3. 线粒体动态稳态

维持线粒体完整性对CM存活和性能至关重要。Mrps5基因杂合缺失减少线粒体翻译，通过ATF4信号通路刺激CM增殖。抗生素多西环素可触发线粒体应激反应并增强心肌梗死后的心脏再生，涉及lncRNA CARL与microRNA-539相互作用释放其对PHB2的抑制。

新型lncRNA Caren在正常条件下高表达，应激下显著降低，与线粒体功能障碍和DNA损伤反应相关。LncKCND1与YBX1相互作用，防止TAC诱导的心脏肥大。LARP7与7SK核糖核蛋白复合物关联，通过控制SIRT1活性调节线粒体合成。

lncRNA还通过调节自噬参与线粒体质量调控。LncRNA-CAIF通过结合p53抑制CM自噬。HIF-1α/TUG1/FUS信号通路在心肌梗死中起关键作用，TUG1沉默对线粒体损伤和坏死具有保护作用。

3. lncRNA在心脏发育和重塑中的表观遗传作用

lncRNA通过染色质修饰、组蛋白修饰和转录调控对心脏发育和疾病产生深远影响。linc1405作为支架介导WDR5和GCN5形成转录调控复合物，影响发育主基因Mesp1的表达。

ANRIL与PRC1和PRC2形成复合物，导致肿瘤抑制基因p15/CDKN2B抑制，促进细胞增殖。ANRIL表达与人类动脉粥样硬化严重程度相关，表明其与血管病变中平滑肌和内皮细胞增殖的联系。

NPPA-AS1在损伤后影响CM增殖和心脏再生，通过与SFPQ竞争阻止其与NONO结合，从而抑制高效DNA修复机制。NPPA-AS1缺失增强SFPQ-NONO结合，促进DNA修复过程。

心脏肥大相关表观遗传调节因子（Chaer）与PRC2相互作用，抑制组蛋白H3赖氨酸27（H3K27me3）在心脏肥大相关基因启动子上的三甲基化，促进这些基因的转录激活。

4. 代谢重编程与lncRNA生物学：心脏再生里程碑

过去十年中，心脏代谢和lncRNA生物学交叉领域取得了若干里程碑发现。OSKM重编程方法使成年CM回归胎儿样状态，实现哺乳动物CM更新。α-KG/KDM5轴通过Cpt1b失活和随后的H3K4me3去甲基化促进CM细胞周期重新进入。LIN28a-lncRNA-H19级联驱动心脏干细胞向糖酵解的代谢转变，增强心梗后存活。线粒体应激诱导再生通过多西环素依赖性ATF4激活提供非侵入性策略。NPPA-AS1/SFPQ相互作用竞争性实现CM中DNA修复，改善损伤后再生。

这些突破共同强调精确代谢重编程与严格控制lncRNA网络是CM增殖和再生的基础，为靶向代谢和lncRNA通路作为心脏修复治疗策略提供了原理证明。

5. 治疗潜力与临床转化

针对心脏再生中代谢重编程和lncRNA调控的研究具有重要治疗意义。通过识别关键代谢靶点和lncRNA调节因子，研究人员可以开发促进心梗后心脏修复和再生的新策略。这些策略可能涉及调节糖酵解和FAO等代谢途径的药理干预，或靶向特定lncRNA的基因疗法。

6. 挑战与未来方向

尽管在理解lncRNA在心脏代谢和再生中的作用方面取得了显著进展，仍存在几个挑战：作用机制、靶标特异性、递送系统和临床试验。未来研究应聚焦于探索新型lncRNA在心脏代谢中的作用，开发创新递送策略，并进行严谨的临床前和临床研究，评估lncRNA在心脏病中的治疗潜力。