靶向三重突变EGFR（L858R/T790M/C797S）的喹唑啉衍生物作为第四代抑制剂的发现与机制研究

　　本综述系统阐述了针对奥希替尼(Osimertinib)耐药性突变C797S的新型第四代EGFR抑制剂研发突破。研究团队通过理性药物设计合成系列喹唑啉衍生物，其中化合物8d对三重突变EGFR(L858R/T790M/C797S)展现出0.068 μM的强效抑制活性（IC50），分子对接与动力学模拟揭示其与催化残基Lys745的稳定相互作用，结合自由能达-44 kcal/mol（MM/GBSA）。该研究为克服非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗耐药提供了创新解决方案。

　　

(Highlight)

研究亮点

本研究针对奥希替尼耐药的三重突变EGFR（L858R/T790M/C797S）开发出新型喹唑啉衍生物，化合物8d表现出0.068 μM的超强抑制活性（IC₅₀），其结合模式通过分子对接与100纳秒分子动力学模拟得到验证，平均均方根偏差(RMSD)稳定在2.0 ?以内，结合自由能计算显示-44 kcal/mol的优异结果（MM/GBSA）。结构活性关系(SAR)分析揭示C2位大体积疏水取代基与磺酰基团的协同效应，为第四代EGFR抑制剂设计提供关键理论基础。

(Conclusion)

研究结论

第三代EGFR抑制剂（奥希替尼）的耐药性问题，尤其是C797S突变引发的治疗困境，已成为非小细胞肺癌临床管理的重大挑战。本研究通过合理药物设计合成系列2,4-二氨基喹唑啉衍生物，成功实现对三重突变EGFR（L858R/T790M/C797S）的高选择性抑制，同时最大限度降低对野生型EGFR(WT-EGFR)的脱靶效应。综合实验数据表明，该类化合物特别是8d，具备成为突破性第四代EGFR抑制剂的巨大潜力。

(Rationale)

设计理念

化合物设计基于已报道喹唑啉化合物（1、2、3）及含磺酰基弹头化合物（BBT-176、H002）的结构特征，整合关键药效团元素以增强对三重突变EGFR激酶的抑制效能。喹唑啉核心支架作为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的经典药效团，能有效促进与ATP结合位点的相互作用，而引入的磺酰基弹头与柔性NH连接子则进一步优化了电子分布特性，实现对突变型EGFR的精准打击。