靶向STK17B激酶激活铁死亡并克服多发性骨髓瘤耐药性

　　本研究针对多发性骨髓瘤(MM)中铁死亡抑制及耐药机制不明的问题，发现STK17B激酶是关键调控因子。研究人员通过功能实验证实抑制STK17B可增加不稳定铁池、增强脂质过氧化，并利用自主研发的口服抑制剂在动物模型中显著抑制肿瘤生长。机制研究揭示STK17B通过磷酸化IREB2(S157)和HSPB1(S15)调控铁代谢平衡，同时维持STAT3激活磷酸化。该研究为克服MM耐药提供了新的靶向治疗策略。

　　

在多发性骨髓瘤的治疗迷宫中，耐药性始终是困扰临床医师和患者的巨大障碍。这种难以治愈的浆细胞恶性肿瘤，其进展往往与一种铁依赖性的细胞死亡形式——铁死亡(ferroptosis)的抑制密切相关。然而，这种抑制背后的分子机制一直笼罩在迷雾之中，成为领域内亟待破解的科学难题。

为了照亮这片未知领域，由Zhibo Yan、Zhannan Han等来自杜克大学医学院的研究团队开展了一项突破性研究，其成果发表在血液学顶级期刊《Blood》上。研究人员将目光投向了STK17B激酶，通过系统的实验验证，不仅揭示了其在抑制铁死亡中的核心作用，更开发出靶向该激酶的治疗策略，为克服多发性骨髓瘤的耐药问题提供了新的希望。

研究团队主要运用了以下关键技术方法：利用生物信息学分析临床样本队列（包括新发与复发MM患者）的基因表达与生存关联；通过体外细胞模型进行基因敲降/过表达和化合物处理，检测铁死亡相关指标；使用新型邻近标记技术结合磷酸化蛋白质组学鉴定STK17B的直接底物；采用口服STK17B抑制剂在异种移植(PDX)小鼠模型中评估治疗效果。

STK17B表达与MM预后及耐药相关

通过对临床数据的挖掘分析，研究发现STK17B的表达水平与MM患者的不良总体生存率显著相关。更重要的是，在复发MM病例中，STK17B的表达明显高于新诊断病例，提示该激酶与疾病进展和治疗耐药存在潜在联系。

抑制STK17B激活铁死亡并增强药物敏感性

在功能实验中，研究人员发现抑制STK17B能够增加MM细胞中的不稳定铁池(labile iron pool)，增强脂质过氧化(lipid peroxidation)水平，从而诱导铁死亡发生。值得注意的是，这种抑制作用显著提高了MM细胞对常规治疗的敏感性，为联合治疗提供了理论依据。

开发口服STK17B抑制剂并在体内验证疗效

研究团队成功开发了一种具有口服生物利用度的STK17B抑制剂。在MM异种移植小鼠模型中，该抑制剂有效诱导了肿瘤细胞的铁死亡，并显著抑制了肿瘤生长，证明了靶向STK17B的治疗策略在体内的可行性和有效性。

揭示STK17B调控铁死亡的关键机制

通过邻近标记技术(proximity labeling assay)结合磷酸化蛋白质组学(phospho-proteomic analysis)，研究精准定位了STK17B的两个直接底物：铁反应元件结合蛋白2(IREB2)和热休克蛋白家族B成员1(HSPB1)。STK17B通过磷酸化IREB2的S157位点和HSPB1的S15位点，精细调控了下游效应分子——促铁死亡的转铁蛋白受体和抗铁死亡的铁蛋白重链之间的平衡。

发现STK17B-STAT3调控轴

研究还揭示了STK17B通过间接机制维持STAT3的激活磷酸化，而STAT3不仅是铁死亡的重要抑制因子，也是MM病理生物学的主要驱动因子，这一发现进一步扩展了STK17B在MM中的调控网络。

研究结论与讨论部分强调，这项工作首次揭示了STK17B-pIREB2^S157/pHSPB1^S15信号轴在抑制铁死亡和促进多发性骨髓瘤耐药中的关键作用。从转化医学角度，研究发现不仅为理解MM耐药机制提供了新的理论基础，更重要的是开发了靶向STK17B的治疗策略，具有直接的临床转化价值。这种通过激活铁死亡来克服耐药性的方法，代表了一种新的治疗范式，可能适用于其他恶性肿瘤的治疗。研究鉴定的磷酸化位点(pIREB2^S157和pHSPB1^S15)可作为潜在生物标志物，用于预测患者对STK17B抑制剂治疗的反应。这项研究为开发针对MM和其他铁死亡相关疾病的新型治疗方法奠定了坚实的基础。