缺氧与多发性骨髓瘤骨髓微环境通过mTOR-BNIP3-Rheb轴损害CD8+ T细胞代谢重编程与功能

　　本研究揭示了缺氧及多发性骨髓瘤骨髓微环境通过BNIP3-Rheb-mTOR信号轴抑制CD8+ T细胞代谢重编程与功能的新机制。研究人员发现缺氧环境下CD8+ T细胞的活化、增殖及IFN-γ分泌显著受损，而细胞毒性功能保留。该研究为T细胞靶向疗法在多发性骨髓瘤中的应用提供了重要的微环境调控视角。

　　

在多发性骨髓瘤的治疗领域，以T细胞为核心的免疫疗法正展现出巨大的潜力。然而令人困惑的是，尽管这些疗法在体外表现出强大的抗肿瘤活性，其在临床实践中的疗效却往往不尽如人意。这种差异促使科学家将目光投向了肿瘤所在的特殊微环境——骨髓。骨髓作为一个相对缺氧的生理环境，在多发性骨髓瘤患者中更是呈现出广泛缺氧状态。这种缺氧特性是否会影响T细胞的功能，进而影响治疗效果，成为了一个亟待解答的关键科学问题。

近期发表在《Blood Advances》上的一项研究深入探讨了这一问题。由Taylor Fulton-Ward等研究人员组成的团队发现，骨髓缺氧微环境确实对CD8⁺ T细胞的功能产生了深远影响，并揭示了其背后的分子机制。

研究人员采用了一系列关键技术方法开展本研究。他们通过体外培养系统模拟缺氧环境，分析了CD8⁺ T细胞在不同氧条件下的功能差异；利用流式细胞术评估细胞活化、增殖和细胞因子产生；通过代谢通量分析检测糖酵解和线粒体氧化功能；使用蛋白质印迹和实时荧光定量PCR分析关键信号分子表达；并对比分析了多发性骨髓瘤患者骨髓与外周血来源的CD8⁺ T细胞功能差异。

缺氧抑制CD8⁺ T细胞活化、增殖和IFN-γ产生，但不影响细胞毒性

研究发现，在缺氧条件下，CD8⁺ T细胞在受到刺激后，其活化程度、增殖能力以及干扰素-γ(IFN-γ)的分泌都受到了显著抑制。有趣的是，细胞的细胞毒性功能和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达却未受影响。这表明缺氧对CD8⁺ T细胞功能的影响具有选择性，并非简单的全面抑制。

缺氧降低mTOR活性和c-Myc表达，损害代谢重编程

进一步机制研究发现，这些功能变化伴随着mTOR(雷帕霉素靶蛋白)活性的降低和c-Myc表达的减少。c-Myc是T细胞活化后驱动代谢重编程的关键转录因子。与此一致的是，缺氧条件下的CD8⁺ T细胞表现出激活诱导的糖酵解和线粒体谷氨酰胺氧化能力下降，表明其代谢重编程过程受到了损害。

BNIP3-Rheb轴介导缺氧对mTOR活性的抑制

在分子机制层面，研究人员发现缺氧条件下BNIP3(Bcl-2/腺病毒E1B 19kDa相互作用蛋白3)表达升高，而其相互作用伙伴Rheb(Ras同源蛋白 enriched in brain)的丰度则相应降低。Rheb是mTOR的重要激活剂，这一变化直接解释了mTOR活性下降的原因。

缺氧损害BCMAxCD3双特异性抗体的功能

研究还评估了目前多发性骨髓瘤治疗中的重要药物——BCMAxCD3双特异性抗体在缺氧条件下的效果。结果显示，虽然初始靶细胞杀伤能力未受影响，但缺氧显著削弱了该抗体引发CD8⁺ T细胞活化、IFN-γ表达、增殖和记忆分化的能力。

多发性骨髓瘤患者骨髓CD8⁺ T细胞呈现缺氧特征

最重要的是，对多发性骨髓瘤患者样本的分析证实了上述体外研究发现。与外周血细胞相比，患者骨髓中的CD8⁺ T细胞表现出增殖能力降低，c-Myc和Rheb表达减少，同时BNIP3表达升高，这与缺氧暴露的机制特征完全一致。

这项研究的结论明确指出，骨髓缺氧微环境通过BNIP3-Rheb-mTOR信号轴损害CD8⁺ T细胞的代谢重编程和功能，这可能是多发性骨髓瘤中T细胞定向疗法效果受限的重要原因。研究不仅揭示了肿瘤微环境影响免疫细胞功能的具体机制，还为改善多发性骨髓瘤免疫治疗效果提供了新的思路。针对缺氧微环境或相关信号通路的干预策略，可能成为增强T细胞疗法效果的新途径，具有重要的临床转化价值。