超声微泡空化增效Y90放射栓塞治疗肝内胆管癌及肝转移瘤：一项二期临床试验的安全性与疗效分析

　　本研究针对肝内胆管癌（ICC）和肝转移瘤（MDL）患者对Yttrium-90经动脉放射栓塞（Y90-TARE）治疗响应率低的问题，开展了超声触发微泡破坏（UTMD）技术增强放射敏感性的临床研究。结果表明：联合UTMD治疗安全可行，且显著改善ICC患者的治疗响应分布（p=0.02），总体完全响应率达50%，为晚期肝癌患者提供了新的增效治疗方案。

　　

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）作为第二常见的原发性肝癌，虽然只占所有胆管癌病例的15%，但其死亡率正以惊人的39%的速度攀升。更令人担忧的是，大多数ICC患者没有明确的疾病风险因素，肿瘤往往自发形成，且长期生存率极不乐观——确诊后能存活五年的患者不足5-10%。即使是能够进行手术切除的少数幸运者，其中位无病生存期也仅有26个月。与此同时，肝脏作为最常见的转移部位，承载着来自结直肠癌、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的转移灶，这类肝转移瘤（Metastatic Disease to the Liver, MDL）的治疗同样面临巨大挑战。

面对这些棘手难题，Yttrium-90经动脉放射栓塞（Y90-TARE）作为一种局部治疗手段，已显示出对ICC和MDL的一定疗效。然而，其治疗效果仍有很大提升空间——研究表明，使用传统的实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），ICC患者的客观响应率仅为15%，即使采用改良的mRECIST标准，也仅达到45%。正是在这样的临床需求背景下，研究人员开始探索如何增强肿瘤对放射治疗的敏感性，从而提高治疗效果。

近年来，超声触发微泡破坏（Ultrasound Triggered Microbubble Destruction, UTMD）技术崭露头角。这项技术的原理是利用超声在较高声压下（>200 kPa）促使微泡发生非线性振荡和破坏，从而 radiosensitize（放射增敏）肿瘤。机制研究表明，UTMD与放射治疗相结合会导致肿瘤内皮细胞血管关闭，并增加肿瘤中的凋亡积累，而不会破坏邻近的正常组织。此前在肝细胞癌（HCC）患者中的随机临床试验已证实，UTMD联合Y90-TARE可改善治疗响应并提高总生存率。然而，该研究使用的是二维超声进行微泡破坏，且仅针对HCC患者，而ICC和MDL患者的临床预后通常比HCC更差。

为此，Thomas Jefferson大学的研究团队开展了一项前瞻性单中心临床试验，旨在评估容积UTMD对接受Y90-TARE治疗的ICC和MDL患者的安全性和初步疗效。这项研究已获得机构审查委员会批准（#21F.1081）并在ClinicalTrials.gov注册（NCT05328167）。

研究采用1:1最近邻倾向评分匹配的历史对照组设计。实验组参与者接受四次超声造影（CEUS） sessions：Y90-TARE前1-2周、治疗后1-4小时、治疗后1周和2周。使用GE E10扫描仪和RAB6-D探头进行2D和3D CEUS成像，通过外周静脉输注Optison微泡造影剂。UTMD参数设置为：机械指数0.9±0.29，空间峰值时间平均强度（ISPTA）150.27±24.12 mW/cm²。治疗响应由两位不知分组情况的腹部放射科医生使用mRECIST标准评估1-6个月的CT/MRI影像。

研究最终纳入了30名参与者（每组15人），其中实验组包括10例ICC和5例MDL患者，对照组包括11例ICC和4例MDL患者。平均吸收辐射剂量在两组间无显著差异（实验组248.7±161.2 Gy，对照组260.9±191.1 Gy，p=0.85）。

安全性分析显示，实验组中未发生与Optison相关的不良事件（AEs）。两组在常规实验室数值（肌酐、总胆红素、白细胞计数、血红蛋白、AST、ALT、ALP等）变化上无显著差异（p>0.15）。实验组参与者在UTMD sessions前后的生理生命体征（体温、心率、血压）也无显著变化（p>0.20）。

疗效评估方面，实验组显示出更好的响应分布趋势：0%疾病进展（0/14），29%疾病稳定（4/14），21%部分响应（3/14），50%完全响应（7/14）；而对照组分别为33%疾病进展（5/15），27%疾病稳定（4/15），13%部分响应（2/15），27%完全响应（4/15）（p=0.06）。

特别值得注意的是，在ICC亚组分析中，实验组显示出统计学上显著改善的响应分布（p=0.02）：实验组0%疾病进展（0/9），33%疾病稳定（3/9），11%部分响应（1/9），56%完全响应（5/9）；而对照组为45%疾病进展（5/11），36%疾病稳定（4/11），9%部分响应（1/11），9%完全响应（1/11）。

然而，在一年生存率方面，两组间无显著差异（实验组和对照组均有4例死亡，占27%，p=0.81）。到下一次治疗的时间（TTNT）也无显著差异（p=0.10）。

讨论部分指出，这项研究首次证明了将UTMD整合到ICC和MDL患者的Y90-TARE治疗中是可行且安全的，并显示出改善治疗响应的潜力，特别是在ICC患者中。这与最近其他使用微泡空化增强放射治疗的I期和II期临床试验结果一致，这些试验涵盖了头颈癌和乳腺癌的外照射放疗，以及HCC的TARE治疗。

研究人员也讨论了使用mRECIST而非RECIST 1.1评估治疗响应的合理性，因为mRECIST更关注残余增强肿瘤而非总病灶大小，这有助于区分治疗后常见的坏死或纤维化组织与有活性的灌注癌症。同时，作者也承认未来可能需要结合循环肿瘤DNA、非编码RNA、细胞外囊泡等多种生物标志物来更好地评估局部治疗反应。

研究的局限性包括样本量较小、肿瘤类型异质性以及历史对照组来自十年期间可能存在的临床管理变化。未来工作将集中在更大规模的多中心随机临床试验上，并探索除MRI或CT外的其他影像模态来预测和监测治疗响应。

结论认为，UTMD联合Y90-TARE治疗ICC和MDL是安全可行的，并可能带来更好的治疗响应，特别是对ICC患者。这项研究为改善晚期肝癌患者的治疗效果提供了新的方向，为UTMD增强放疗的临床转化奠定了重要基础。