抑瘤素M及其受体OSMR在血液肿瘤与实体瘤中的关键作用及预后价值探析

　　本综述深入探讨了抑瘤素M（OSM）及其受体OSMR在急性髓系白血病（AML）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）及多种实体瘤中的预后价值与机制作用。高表达OSMR或OSM提示不良预后，其通过调控肿瘤微环境中的间质细胞与内皮细胞，影响肿瘤干细胞巢功能，并激活JAK/STAT等信号通路，为靶向治疗（如JAK抑制剂或中和抗体）提供了新方向。

　　

1 引言

抑瘤素M（Oncostatin M, OSM）是一种属于白细胞介素6（IL-6）家族的炎症细胞因子。其受体OSMR由糖蛋白130（GP130，人源基因名为IL6ST）与跨膜OSMR（人源基因OSMR）或白血病抑制因子受体（LIFR）复合组成。OSMR和LIFR胞内域较长，可招募多种激酶和适配蛋白，介导OSM引起的相似但不完全相同的信号转导。

OSM主要由活化的髓系细胞（粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）、成骨细胞、星形胶质细胞、神经元及小胶质细胞产生。而OSMR不在白细胞或造血干祖细胞（HSPC）中表达，而是在骨髓及其他组织中的间质细胞和内皮细胞中高表达。OSM通过OSMR:GP130受体复合物调控造血过程和骨骼稳态，并在多种组织和炎症反应中发挥关键作用。此外，OSMR还可与IL-31受体α链（IL31RA）复合，作为IL-31的受体。近年研究发现，OSM与OSMR在多种恶性肿瘤的发病机制及治疗反应中具有重要作用。

2 OSM和OSMR在血液系统恶性肿瘤中的作用

最近一项大样本蛋白质组学研究显示，在550余名新诊断的急性髓系白血病（AML）患者中，高血浆可溶性OSMR（sOSMR）蛋白浓度是生存期短和早期死亡的独立预测因子。OSMR信号可能具有促癌作用，这与基因敲除实验中观察到的抗增殖效应一致。Osmr^-/-小鼠表现为轻度贫血和血小板减少，造血干祖细胞（HSPC）周期减少，迁移能力增强，且HSC中细胞周期、脂代谢和红细胞生成相关基因表达下调。人类OSM基因双等位基因功能缺失突变也会导致严重贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。

有意思的是，OSMR在造血环境中的效应很可能是间接的，因为人和小鼠HSPC及AML原始细胞中OSMR mRNA表达极低甚至检测不到。研究证实，高OSMR蛋白和转录本表达局限于间质基质细胞（MSCs），而AML原始细胞中几乎不表达。但由于实验条件限制，该研究未涵盖骨髓内皮细胞——这类细胞同样高表达OSMR，并且是HSC和白血病干细胞巢的关键调控组分。因此，AML患者血液中的sOSMR可能来源于内皮细胞和MSCs，这些细胞在骨髓微环境中的失调可能与高sOSMR患者预后较差相关。

OSM在TCGA数据库的肿瘤与正常组织样本中的表达分析显示，其在AML样本中显著高于正常骨髓。虽然OSM高表达组的总生存（OS）有缩短趋势（HR=1.7，p=0.055），但仍需更大样本验证其预后意义。另一方面，OSMR的另一种配体IL-31的转录本水平比OSM低两个数量级，且其高/low表达与AML患者OS无显著差异。因此，OSM–OSMR信号轴（而非IL-31）很可能是影响AML预后的主要机制。其中，OSM诱导内皮细胞E-选择素表达，进而增强AML干细胞对化疗的耐药性，是导致不良预后的重要机制之一。

在其他血液肿瘤方面，Philadelphia染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（Ph^- MPN）中，OSM mRNA在具有JAK2^V617F等激活突变的细胞中高表达，患者骨髓和血浆中OSM蛋白浓度也升高。此外，MPN患者原代纤维母细胞在OSM刺激下可通过其表达的OSMR增加细胞因子产生。这些结果提示sOSMR和OSM可能也对Ph^- MPN具有预后价值。在淋巴瘤中，多发性骨髓瘤患者血清中sOSMR和OSM蛋白浓度也较高，但OSM高表达与预后无显著相关，sOSMR的预后价值尚不明确。

3 OSM和OSMR在非血液系统恶性肿瘤中的作用

内皮细胞和间质细胞在实体瘤的癌症干细胞巢中扮演重要角色。由于OSMR在这些细胞以及部分黏膜上皮和腺上皮中表达，OSM–OSMR信号很可能通过直接作用于肿瘤细胞或间接调控肿瘤微环境（如纤维母细胞）影响多种实体瘤的进展。

生物信息学分析显示，OSMR转录本在食管癌（ESCA）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）、肾透明细胞癌（KIRC）、胰腺腺癌（PAAD）、胃腺癌（STAD）和胸腺瘤（THYM）中显著高于癌旁正常组织。低级别胶质瘤（LGG）的OSMR表达也较高但未达显著性。使用前25%与后25%的OSMR表达量进行生存分析显示，GBM、LGG、PAAD、STAD中OSMR高表达组的总生存（OS）和无病生存（DFS）均较差，风险比（HR）更高。KIRC中OSMR高表达不影响OS但导致DFS显著缩短。而肾乳头状细胞癌（KIRP）中OSMR高表达则与更差的OS相关。出乎意料的是，肾上腺皮质癌（ACC）中OSMR转录本低于正常组织，但高表达患者DFS更差。

另一方面，OSM mRNA在GBM、PAAD和AML中显著高表达。在KIRC中，OSM高表达预示更差的OS，但不影响DFS。而在GBM和PAAD中，OSM表达水平与患者OS/DFS无显著关联。

这些发现与先前基因敲减研究一致：OSM可增强GBM细胞系的迁移、侵袭和间质表型，OSMR还能定位至线粒体基质保护肿瘤干细胞免受辐射损伤。在胰腺导管腺癌中，OSM通过OSMR增强肿瘤生长和上皮–间质转化（EMT），肿瘤相关巨噬细胞来源的OSM也可诱导纤维母细胞炎症表型，进而塑造促肿瘤微环境。在胃癌中，OSM促进癌细胞增殖。在肾透明细胞癌中，OSM增强细胞迁移、侵袭和EMT；VHL基因缺失（约70%肾透明细胞癌存在该基因失活突变）可诱导OSM表达，进而推动内皮细胞发生内皮–间质转化（EndMT），促进巨噬细胞M2极化，形成恶性循环。使用中和性OSM抗体则可抑制移植瘤的血管生成、生长和转移。

4 讨论

多项生存分析及先前研究均表明，OSM与OSMR:GP130受体复合物的相互作用在AML、MPN、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、胃癌和肾癌等多种恶性肿瘤的病理生物学及治疗反应中起重要作用，其高表达提示不良预后。OSM:OSMR信号可通过影响不表达OSMR的恶性干细胞巢（如AML和MPN）间接发挥作用，也可直接作用于表达OSMR的肿瘤细胞，并得到同样表达OSMR的肿瘤相关纤维母细胞和内皮细胞的支援。

由于OSM蛋白主要由活化的中性粒细胞、单核细胞和巨噬产生，其血液浓度易受感染、脓毒症、炎症及细胞因子治疗影响，因此可能不是稳定的癌症预后标志物。相反，OSMR不在白细胞表达，而在非造血恶性细胞、内皮和间质细胞中表达。sOSMR蛋白来源于OSMR转录本第8外显子的可变剪接，因此血浆sOSMR浓度有可能反映肿瘤OSMR转录水平，具备成为稳定预后指标的潜力。

5 结论与展望

血液sOSMR浓度可能不仅是AML预后的有效标志物，也有望应用于其他恶性肿瘤，值得进一步临床验证。针对OSMR信号通路（主要经JAK1/JAK2激活STAT1/STAT3/STAT5）的靶向治疗策略，如使用ruxolitinib、tofacitinib等JAK抑制剂，或使用中和性抗OSM单抗（如GSK2330811），可能改善高sOSMR或高OSM表达患者的预后。

综上，OSMR信号升高已成为AML、GBM、LGG、STAD、KIRC及KIRP等多种癌症的不良预后因素。建议在这些患者中系统检测OSMR基因表达和sOSMR蛋白浓度，并开展临床试验，探索JAK1/2抑制剂或OSM中和抗体联合现有标准治疗的疗效。