综述：靶向肿瘤相关巨噬细胞的免疫治疗策略及其在肿瘤进展中的作用机制

　　本综述系统探讨了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型分化（M1/M2）、功能特性及其通过TGFβ、WNT、PI3K、TNF等信号通路在肿瘤免疫调控、转移与耐药中的核心作用，并展望靶向TAMs的免疫治疗（如CAR-T细胞、CSF1R抑制剂）与联合策略的应用前景，为肿瘤治疗提供新思路。

　　

1 引言

肿瘤微环境（TME）是高度复杂的生态系统，由肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞及非细胞成分组成。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为TME中的关键调节中心，通过分泌细胞因子和相互作用调控肿瘤发生、转移与免疫逃逸。TAMs可分为促肿瘤的M2型和抗肿瘤的M1型，其极化状态与肿瘤预后密切相关。近年来，单细胞测序技术的发展揭示了TAMs的异质性和功能多样性，使其成为肿瘤治疗的新靶点。

2 TAMs的表型

TAMs主要分为M1（经典激活）和M2（替代激活）两种极化类型。M1型通过释放一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）直接杀伤肿瘤细胞，而M2型通过分泌IL-4、TGF-β等因子促进肿瘤生长、血管生成和免疫抑制。肿瘤微环境中的多种因素（如细胞因子、代谢物和病毒编码的miRNA）动态调控TAMs极化。例如，前列腺癌产生的抗菌肽CRAMP可趋化未成熟髓系祖细胞分化为M2型巨噬细胞；EB病毒编码的miR-BART11通过抑制FOXP1影响单核细胞分化；乳酸通过调控Notch信号通路影响髓系细胞分化。TAMs的表型具有高度可塑性，可在肿瘤进展中相互转化。

3 TAMs的功能

3.1 免疫调节功能

TAMs通过多种机制抑制免疫反应，如分泌免疫抑制酶IL4I1以限制T细胞增殖并促进调节性T细胞（Tregs）分化。药物如Tasquinimod可诱导TAMs从M2向M1表型转化，增强抗肿瘤免疫；TRAIL也能重编程TAMs为M1型，激活肿瘤细胞杀伤作用。

3.2 肿瘤转移作用

TAMs通过分泌TGFBI、Tenascin C等因子促进肿瘤细胞迁移。在结直肠癌和胃癌中，TAMs浸润驱动血管生成和淋巴管生成， facilitating肿瘤细胞进入循环系统。TAMs密度与淋巴结转移和TNM分期显著相关。

3.3 肿瘤耐药性作用

TAMs通过多种机制介导耐药性，例如：在胶质母细胞瘤中通过MMP9引起抗血管药物Zaltrap/Aflibercept耐药；外泌体circPLK1促进非小细胞肺癌对奥希替尼耐药；BRD4通过调节PAI-1表达导致结直肠癌化疗耐药；MEK激活降低乳腺癌对紫杉醇敏感性；CCR2+巨噬细胞通过分泌MMP9增强肿瘤血管通透性，促进转移。

4 TAMs相关信号通路

4.1 TGFβ信号通路

TGFβ促进TAMs向M2表型极化，驱动淋巴管重塑、上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞特性。在三阴性乳腺癌中，TGFβ1诱导β4整合素聚集，增强巨噬细胞与淋巴管内皮细胞粘附；在结直肠癌中，TGFβ通过HIF1α-TRIB3-β-catenin/Wnt通路促进肿瘤干细胞表型。

4.2 WNT信号通路

WNT5a主要由TAMs分泌，通过CaMKII-ERK途径促进CCL2释放，招募单核/巨噬细胞并增强肿瘤侵袭性。β-catenin激活驱动M2极化，调控c-Myc等转录因子。

4.3 PI3K信号通路

PI3K/AKT信号促进TAMs M2极化及免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）分泌。该通路调控脂肪酸β氧化和类二十烷酸合成，维持TAMs促肿瘤功能。抑制PI3Kγ可逆转免疫抑制微环境，增强T细胞浸润。

4.4 TNF信号通路

TNFα通过TNFR1/TNFR2调控巨噬细胞极化。在黑色素瘤中，TAMs的CCL20/TNF/VEGFA分泌表型提示不良预后；在胃癌中，TAMs通过IL-6和TNF-α诱导PD-L1表达，促进免疫逃逸。TNFα还驱动微环境中MCP1/CCL2和活性氧产生，增强炎症反应。

5 TAMs治疗策略

5.1 免疫治疗

CAR-T细胞靶向清除FRβ+ M2型TAMs，可重塑微环境并增强CD8+ T细胞抗肿瘤反应。CSF1R小分子抑制剂（如负载双激酶抑制剂的纳米颗粒）可促进M2向M1表型转化。

5.2 药物干预

CSF1R信号阻断或氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞，可抑制慢性淋巴细胞白血病进展。非甾体抗炎药（如吡罗昔康）通过下调IL-1β、COX-2、VEGF-A等因子抑制乳腺癌发展。

5.3 联合治疗

BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼可减少TAMs和Tregs浸润，增强T细胞毒性。EGFR抑制剂TD-92联合抗PD-1疗法通过下调CSF-1R和TAMs数量，改善非小细胞肺癌免疫微环境。

6 未来展望

TAMs研究需结合单细胞测序、空间组学等技术深入解析其异质性；通过纳米药物、基因编辑等手段调控极化状态；开发靶向免疫抑制性TAMs的CAR-T细胞疗法；探索TAMs与肿瘤细胞、基质细胞互作的联合治疗策略；推动临床转化与生物标志物指导的个体化治疗。