综述：3D打印生物聚合物微针用于增强黑色素瘤治疗中的光动力疗法

　　本综述系统探讨了3D打印生物聚合物微针（MN）在增强黑色素瘤光动力疗法（PDT）中的应用前景。文章详细分析了微针介导的经皮给药系统（TDDS）如何突破角质层（SC）屏障，精准递送光敏剂（PS），通过产生活性氧（ROS）诱导肿瘤细胞凋亡、坏死和自噬。作者重点评价了各类3D打印技术（包括光聚合、材料挤出等）在制备可溶解、中空、涂层等不同结构微针方面的优势，并指出其在实现个性化治疗、改善患者依从性、减少系统毒性方面的临床潜力。

　　

1 引言

黑色素瘤作为侵袭性最强的皮肤恶性肿瘤，其发病率持续上升且预后较差，尤其转移后对多种治疗方案产生耐药性。光动力疗法（PDT）因其能选择性靶向恶性细胞并最小化对健康组织的损伤而展现出潜力。该技术依赖光敏剂（PS）、可见光和分子氧的协同作用，通过产生活性氧（ROS）引发细胞死亡。然而，如何提高PS在黑色素瘤细胞中的递送效率并降低系统毒性仍是重大挑战。

经皮给药系统（TDDS）提供了一种非侵入性解决方案，但皮肤角质层（stratum corneum, SC）的屏障作用限制了其应用。微针（MN）技术通过物理穿透SC，创建微米级通道，显著增强药物渗透能力，尤其适用于大分子和亲水性药物。与传统注射方式相比，微针具有疼痛轻、感染风险低、患者依从性高等优势。

2 光动力疗法原理及其在黑色素瘤中的应用

PDT通过光化学反应诱导肿瘤细胞死亡，主要机制包括凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）和自噬（autophagy）。凋亡是线粒体定位PS的主要死亡途径，涉及caspase蛋白激活；坏死则由质膜定位PS引起，表现为细胞肿胀和炎症反应；自噬则是细胞自我修复失败后的程序性死亡。研究证实，锌酞菁（ZnPcS）和氯素e6（Ce6）等PS能有效诱导黑色素瘤细胞死亡。

临床研究中，维替泊芬（verteporfin）在治疗脉络膜黑色素瘤时显示出部分肿瘤消退效果。然而，PDT的临床应用仍受限于PS的靶向性和穿透深度。第三代PS通过结合靶向生物分子（如RGD肽）提高了特异性，纳米载体（如介孔纳米粒）进一步增强了药物递送效率。

3 经皮给药系统

3.1 贴剂

透皮贴剂通过多层结构实现药物持续释放，包括储库型（reservoir patch）和基质型（matrix patch）。但贴剂依赖被动扩散，对分子量较大或亲水性药物渗透有限，且存在皮肤刺激和稳定性问题。

3.2 微针

微针阵列高度介于25–2000 μm，可避开神经和血管，实现无痛递送。根据结构和功能分为：

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  实心微针：预先穿孔促进被动扩散；

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  涂层微针：表面载药，但载量有限（<1 mg）；

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  中空微针：主动注射药物，但易堵塞且机械强度低；

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  可溶解微针：由生物聚合物（如透明质酸）构成，完全溶解于皮肤；

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  水凝胶微针：具溶胀特性，维持机械强度的同时控制药物释放。

3D打印技术精准调控微针几何形状和载药分布，解决了传统制造工艺的分辨率和成本问题。

3.3 凝胶

凝胶作为半固体制剂，根据交联方式分为物理凝胶（氢键作用）、化学交联凝胶（共价键）和缠结网络凝胶。物理凝胶的温度依赖性溶胶-凝胶转变适用于PDT，如5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）前体药物的透皮增强。

3.4–3.8 其他增强技术

透皮喷雾（TS）、离子电渗（iontophoresis）、激光辐射、电穿孔（electroporation）和超声促渗（sonophoresis）均通过不同机制增强药物渗透。离子电渗利用电流推动带电药物，激光消融SC层，电穿孔创建临时孔道，超声则通过空化效应破坏脂质结构。

4 3D打印技术

ASTM将3D打印分为七类：粘结剂喷射（binder jetting）、定向能量沉积（DED）、材料挤出（material extrusion）、材料喷射（material jetting）、粉末床熔融（PBF）、薄材层压（sheet lamination）和光聚合（vat photopolymerization）。每类技术适用于不同材料（金属、聚合物、陶瓷、复合材料、生物材料），其中光聚合（如SLA、DLP）因高分辨率和光滑表面而广泛用于微针制造。

生物材料打印在医疗领域进展显著，如集成组织器官打印机（ITOP）制造人体尺度组织，多材料生物打印开发心脏微生理设备。

4.3 微针与PDT在黑色素瘤中的应用

微针直接递送PS至真皮层，实现局部靶向治疗，减少系统毒性。研究案例包括：

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  透明质酸微针负载Ce6，在660 nm激光下抑制原发和转移性黑色素瘤；

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  可溶解微针共载催化剂和Cu²⁺，消耗谷胱甘肽（GSH）并产生O₂，增强PDT；

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  硅微针介导5-ALA递送，显著提升皮肤肿瘤PDT效果；

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  介孔纳米载体联合靶向药物（dabrafenib）和PS，通过微针深入肿瘤。

微针还可作为“机械佐剂”增强局部免疫反应，抑制肿瘤复发和转移。

5 微针贴剂的临床试验现状

多项临床试验评估微针贴剂在皮肤癌治疗中的安全性和有效性，涵盖基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和黑色素瘤。载药包括咪喹莫特（imiquimod）、5-ALA等，结果显示良好穿透性和耐受性。

6 3D打印面临的挑战

技术瓶颈包括：材料选择有限（需兼顾机械性、生物相容性和可打印性）；细胞打印中营养供应和氧合不足；缺乏标准化监管指南；表面质量控制和规模化生产难度；高成本制约航空航天等领域应用。

7 未来展望与结论

3D打印微针在个性化药物递送方面前景广阔，通过智能工程和光聚合技术实现复杂功能结构。未来需开发更多药用级材料，优化打印参数，解决大规模生产问题，推动临床转化。