中枢神经系统原发性血管炎中受累血管管径与临床特征、治疗策略及功能预后的关联性研究

　　本综述深入探讨了原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）中不同血管管径（大、中、小及混合型）受累对临床表现、影像学特征、治疗选择及功能预后的影响。研究强调小血管受累（SV-PACNS）与更差的功能预后（mRS评分恶化）、更高频率的环磷酰胺（CYC）使用及阳性活检率显著相关，为基于血管大小的精准风险分层和治疗策略提供了关键依据。

　　

1 引言

脑血管炎是指脑动脉、毛细血管或小静脉壁的炎症性疾病，可导致血管破裂、闭塞或狭窄，引发从轻微头痛到严重神经功能缺损等一系列症状，包括认知障碍、癫痫及脑卒中。患者可分为原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）和继发性血管炎。准确区分确定性PACNS（依赖活检）和可能性PACNS（依赖血管造影）至关重要，但目前缺乏可靠的生物标志物，且组织病理学结果与临床结局、治疗反应或疾病进展之间无明确关联。PACNS根据受累血管大小可分为大/中血管型（LV-PACNS）和小血管型（SV-PACNS），但血管大小的定义尚不明确，且中血管病例常伴小血管受累。基于血管大小的分型可能有助于风险分层和治疗规划。本研究旨在根据Calabrese和Mallek的标准，按受累血管管径对PACNS患者进行分层，全面评估免疫抑制治疗下的临床结局、复发情况、人口学特征、影像学数据、实验室结果及血管危险因素。

2 材料与方法

2.1 研究设计

这项回顾性研究在德国法兰克福大学医院神经内科进行，分析了2010年1月至2022年4月间105例脑血管炎患者的 demographic、临床和影像学数据。病例通过电子健康记录查询预定义的ICD/OPS代码（I63.5、OPS 1–204、I67.7、I67.88、I68.1、I68.2、I77.6）确定，经完整病历和影像审查后，排除11例诊断证据不足或数据缺失者。患者按病因分为四组：PACNS、继发性CNS血管炎、病因不明和淀粉样蛋白β相关血管炎（ABRA）。PACNS患者纳入标准遵循Calabrese和Mallek及Mayo队列框架：活检显示典型血管炎组织病理学，或血管造影和/或血管壁成像显示符合CNS血管炎的特征（如管径波动或血管壁强化）。仅纳入初发 cases，且患者在指数评估时未接受血管炎治疗。ABRA病例因假定 distinct 病理机制而被排除。研究获法兰克福歌德大学医学院伦理委员会批准，免知情同意，数据处理符合欧盟《通用数据保护条例》（Art. 30 DSGVO）和修订版《赫尔辛基宣言》。

2.2 PACNS患者的放射学分层

影像学分组 retrospectively 进行。初步评估由神经科医生完成，随后由1–2名神经放射科医生独立复审并达成共识。基线分类在初始表现后第一年内根据新增受累血管区域更新。评估技术包括数字减影血管造影（DSA）、磁共振或计算机断层扫描血管成像（MR-A、CT-A）、对比剂增强磁共振成像（MRI）和黑血成像、正电子发射断层扫描和计算机断层扫描（PET-CT）。阳性活检作为 individual 病例小血管受累的证据。患者分为四组：1. 大血管受累（ICA、MCA M1段、ACA A1段、PCA P1段、BA、VA颅内段），n=9；2. 大和中血管受累（M2-4、A1-4、P1-4段），n=13；3. 小或外周血管受累（包括穿支血管、血管周围强化或MRI血管炎样肿块），n=9；4. 大、中和小/外周血管混合受累，n=18。

2.3 关键临床参数的定义框架

发病年龄定义为脑血管炎首次临床表现。复发由血管炎症状 resurgence 常伴影像学发现支持。影像学进展（如新梗死、血管狭窄或管径波动）指示复发。功能结局使用改良Rankin量表（mRS）评估。脑脊液（CSF）分析由两名神经科医生评估炎症标志物：CSF细胞增多定义为>4/μl，蛋白升高为>450 mg/L。

2.4 统计分析

使用SPSS进行统计分析。正态分布连续变量采用t检验和单因素ANOVA with post-hoc Tukey检验；偏态数据采用非参数检验（Mann–Whitney U和Kruskal-Wallis），Dunn检验进行 pairwise 比较；分类数据采用卡方检验。显著性水平设定为p<0.05。鉴于探索性研究和疾病罕见性，未对多重检验进行正式校正，以全面评估潜在关联。热图使用Inkscape（版本1.2）和Python（版本3.11.5） with Matplotlib、NumPy和Pandas库创建。

3 结果

3.1 PACNS患者的人口学和临床特征

PACNS队列占整个研究人群的46.7%（n=49）。平均发病年龄46.8±14.2岁，53.1%为女性。初始表现最常见症状为头痛（49%）、失语（38.8%）和运动障碍（36.7%）。中位NIHSS评分3（IQR 4），中位mRS评分2（IQR 3）。

3.2 PACNS患者的诊断方法和影像学发现

31例（63.3%）PACNS患者进行了活检，其中9例（29%）显示典型血管炎组织病理学（确定性PACNS）。45例CSF分析中，32例（71.1%）显示异常（细胞增多、蛋白升高、寡克隆带或符合慢性炎症的细胞学结果）。绝大多数PACNS患者（95.9%，n=47）发生脑梗死：89.8%为缺血性卒中（n=44），34.7%为颅内出血（n=17），28.6%同时发生缺血和出血性卒中。受累脑血管定位显示前循环更常受累（87.8%），后循环受累71.4%，65.3%两者均受累。

3.3 基于血管大小受累的放射学分层

组间比较显示，人口学基线变量（如年龄和性别）无显著差异（p>0.05），但体重和BMI存在显著差异（p=0.011）。事后检验显示，孤立小血管受累组（Group 3）与混合血管受累组（Group 4）间BMI差异显著（p<0.001），大血管受累组（Group 1）BMI高于小血管受累组（p=0.041），混合血管受累组体重高于大血管受累组（p=0.042）。Group 3活检率显著高于Group 1（p=0.001）和Group 4（p=0.03）。阳性活检仅见于含小血管受累的Group 3和4。Group 1颅内出血风险显著低于Group 2（p=0.017）、Group 3（p=0.009）和Group 4（p=0.03）。Group 1椎基底循环受累频率低于Group 4（44% vs. 89%，p=0.013）。Group 4血管造影管径波动频率高于Group 3（p=0.009）和Group 1（p=0.009）。血管狭窄 prevalence 在Group 1（88.9%）与Group 2（36.4%）、Group 3（12.5%）及Group 4（62.5%）与Group 3间差异显著（Group 1 vs. Group 2: p=0.017; Group 1 vs. Group 3: p=0.002; Group 4 vs. Group 3: p=0.02）。功能结局方面，第二次复发时，Group 3的mRS评分恶化显著高于Group 1（p=0.046）、Group 2（p=0.014）和Group 4（p=0.003）。第三次复发时，Group 2影像学进展频率低于Group 3（p=0.046）和Group 4（p=0.014）。

3.4 管理与治疗

除糖皮质激素外，环磷酰胺（CYC）是最常用的免疫抑制剂，63.2%病例在疾病初始表现后使用。CYC使用在含小血管受累的Group 3和4中更频繁：Group 4使用率显著高于Group 1（p=0.009）和Group 2（p=0.029），Group 3较Group 1有更高趋势（p=0.058）。AZA仅用于Group 1，RTX未用于Group 1。复发频率组间无显著差异（p=0.078），但含小血管受累组有更高复发趋势。第二次复发时，Group 1糖皮质激素使用频率低于Group 2（p=0.014）和Group 3（p=0.025）。第三次复发时，Group 2无治疗间隔长于Group 4（p=0.025）。第四次复发时，Group 2免疫抑制治疗使用少于Group 4（p=0.025）。

4 讨论

本研究旨在通过全面分析临床结局、复发、人口学特征、影像学、实验室结果和血管危险因素，按血管大小受累对PACNS患者疾病过程进行表征。PACNS队列中女性占53.1%，平均发病年龄46.8岁，高血压（49%）和糖尿病（20%）患病率高于同年龄段一般人群，表明心血管危险因素在PACNS病理生理中可能起重要作用。71.1%患者CSF炎症结果支持PACNS诊断。最常见临床症状为运动障碍、失语和头痛，脑梗死发生率（95.9%）远高于Mayo队列（54%），颅内出血发生率（34.7%）也较高，28.6%患者同时发生缺血和出血性卒中，提示这种共现强烈提示PACNS。

基于血管大小的四组分层可能比传统SV-PACNS和LV-PACNS区分更精确。大或混合血管受累患者BMI更高。小血管受累组活检率更高，且阳性活检仅见于含小血管受累 cases，支持当前活检优先用于SV-PACNS和混合血管受累患者的临床实践。诊断结果显示大血管受累组更多狭窄、更少颅内出血。混合血管受累组后循环更常受累，原因未知但可能有预后价值。功能结局方面，小血管受累患者长期结局更差，影像学进展更高，治疗更积极（CYC使用更频繁）。Group 1和2免疫抑制治疗使用较少。

4.1 局限性

研究优势包括对罕见病的全面数据分析和单中心大数据集，但局限性包括小样本量、仅18.4%活检确诊、回顾性设计可能引入偏倚、随访影像非固定间隔可能影响放射学进展检测、治疗个体化导致异质性限制组间比较。前瞻性数据稀缺，结果解读需谨慎。

5 结论

尽管样本量有限，本研究提示PACNS中不同血管大小受累组心血管危险因素存在差异。小血管受累与更严重功能衰退、影像学标志物更大进展和更高CYC使用率相关。活检阳性仅见于小血管受累 cases，强调活检在SV-PACNS和混合血管受累患者中的重要性。血管造影大血管和中血管受累模式可能提示活检诊断 yield。除区分活检确诊和血管造影确认PACNS外，基于血管大小的亚分组可能对精准风险分层和特定治疗策略开发日益重要。