综述：抗体药物偶联物治疗HER2表达晚期胃和胃食管结合部腺癌的疗效与安全性的系统评价和荟萃分析

　　本综述系统评估ADC药物在HER2表达晚期胃癌治疗中的表现，显示其在不同治疗线数均具显著疗效（ORR一线67%、二线40%、三线27%），尤其在HER2低表达人群展现治疗突破。安全性方面任何级别TRAEs达98%（G3-5级60%），证实ADC（抗体药物偶联物）为胃癌治疗提供新选择。

　　

背景

胃癌（GC）是全球第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。由于症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期或转移阶段。HER2（人表皮生长因子受体2）作为胃癌治疗中的重要靶点，其阳性率在全球范围内为10%-20%（定义为IHC 3+或IHC 2+伴原位杂交ISH阳性）。HER2低表达则定义为IHC 2+/ISH阴性或IHC 1+。对于局部晚期或转移性HER2阳性疾病，一线曲妥珠单抗方案是标准治疗。近年来，抗体药物偶联物（ADC）的出现为晚期胃癌治疗带来了新的希望。

方法

本研究按照PRISMA指南进行系统评价和荟萃分析，前瞻性注册于PROSPERO（CRD420251066208）。检索范围涵盖Web of Science、Embase、PubMed和Cochrane图书馆等数据库，时间截至2025年6月。纳入标准包括：1）前瞻性I-III期研究；2）入组局部晚期/不可切除GC/GEJC患者；3）HER2 IHC≥1或ISH阳性；4）使用ADC治疗；5）报告至少一个临床终点（OS、PFS、ORR、DCR或TRAEs）。采用随机效应模型计算合并估计值，并进行亚组分析。

结果

研究共纳入13项前瞻性试验（18篇报告）的1779名患者。汇总分析显示：一线ADC治疗的合并ORR为67%（95% CI: 53%-82%），二线方案为40%（29%-51%），三线方案为27%（16%-38%）。在二线或后线治疗中，HER2阳性患者相比HER2低表达亚组获得更高的ORR（39% vs 25%）。总体合并中位OS为11.95个月（9.93-13.96），中位PFS为4.94个月（3.92-5.96）。按治疗线数分层显示：一线治疗中位OS为19.67个月（15.79-23.55），二线为11.65个月（8.09-15.22），三线为9.37个月（7.38-11.37）；相应中位PFS分别为10.57个月（6.37-14.77）、4.13个月（2.43-5.83）和4.50个月（3.51-5.50）。TRAEs发生率为98%（96%-100%），其中3-5级事件为60%（52%-69%）。

安全性分析显示，联合治疗相比单药治疗有更高的3-5级TRAEs发生率（65% vs 57%）。不同ADC药物比较中，ARX788的3-5级TRAEs发生率显著较低，但这需要更大规模试验验证。

讨论

ADC通过将单克隆抗体的精准性与细胞毒性药物的效力相结合，提高了抗癌治疗的治疗指数。一个ADC由三个关键元素组成：抗体、连接子和细胞毒性载荷。抗体通常为人源化IgG（常为IgG1），具有低免疫原性、高亲和力和高效内化作用。连接子确保循环中的稳定性并在肿瘤部位特异性释放载荷。载荷则通过微管破坏或DNA损伤等机制导致细胞死亡。

与历史数据相比，本荟萃分析显示一线ADC治疗HER2阳性晚期胃癌具有优异的临床效益。在二线设置中，ADC治疗显示出有临床意义的OS和ORR改善。三线治疗选择有限的情况下，ADC仍表现出令人鼓舞的疗效。

ADC相关毒性可分为靶向毒性和脱靶毒性。靶向毒性由ADC与正常组织上的抗原结合引起，而脱靶毒性则影响不表达靶抗原的器官或细胞。常见载荷包括微管抑制剂（DM1/DM4、MMAE/MMAF）和DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd、SN-38）。

局限性

本研究存在几个潜在局限：首先，由于ADC在晚期胃癌应用处于早期阶段，缺乏大规模RCT，主要纳入单臂研究，可能存在选择偏倚和混杂因素。其次，各治疗线数内研究数量不足，一线仅2项试验，二线7项，三线4项。第三，T-DXd研究的优势可能限制结果对其他ADC药物的普适性。

结论

本荟萃分析表明，ADC治疗为晚期GC/GEJC患者带来有意义的临床获益，无论HER2状态（阳性或低表达）。这些药物保持了可控的安全性特征，但仍需警惕性监测和主动管理。现有证据表明，对于一线HER2阳性患者，传统标准方案仍是首选；对于二线及后线的HER2阳性和HER2低表达人群，ADC治疗成为一个有价值的治疗选择。