综述：肠道微生物代谢物的免疫调节作用：机制见解与治疗前沿

　　本综述系统阐述了肠道微生物代谢物（SCFAs、SBAs、色氨酸衍生物等）通过G蛋白偶联受体（GPCRs）、核受体（如FXR）及表观遗传（如HDAC抑制）等机制调控宿主免疫的前沿进展，并探讨了工程益生菌、纳米药物及AI预测模型等靶向干预策略在炎症性肠病（IBD）、自身免疫病及移植免疫中的治疗潜力。

　　

1 引言

肠道微生物群通过其代谢产物作为信号分子调控宿主免疫，连接微生物活动与黏膜及全身免疫反应。短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸（SBAs）、色氨酸衍生物（如吲哚类）、多胺及脂质衍生物等关键代谢物，通过G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43、GPR109A）、核受体（如FXR、PPARγ）及表观遗传途径（如HDAC抑制）调控先天和适应性免疫功能。这些代谢物以剂量和位点特异性方式调节免疫细胞分化、上皮屏障完整性及炎症消退。空间代谢组学、合成生物学和纳米医学的进展促进了这些免疫调节化合物的时空递送，为炎症和自身免疫性疾病的治疗开辟了新途径。

2 肠道微生物代谢物的生物合成与免疫调节机制

2.1 SCFAs

SCFAs是膳食纤维经微生物发酵的主要终产物，包括乙酸、丙酸和丁酸，其合成受微生物多样性、宿主营养习惯和肠道环境的影响。丁酸主要通过丁酸激酶途径由^{Coprococcus eutactus}等菌产生。SCFAs通过激活GPR41/43/GPR109A、抑制HDAC及调节mTOR信号等机制发挥免疫调节作用。它们增强上皮屏障完整性，促进调节性T细胞（Treg）分化（通过FoxP3⁺上调和IL-10分泌），抑制促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）产生，并支持B细胞分化和IgA分泌。

2.2 SBAs

SBAs由初级胆汁酸经微生物（如^Clostridium spp.）7α-脱羟基作用生成，包括脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。它们通过激活FXR、TGR5和AhR受体调节免疫。FXR激活抑制NLRP3炎症小体活性和促炎细胞因子表达，增强紧密连接蛋白（如ZO-1）表达；TGR5激活通过cAMP/PKA通路抑制NF-κB信号。SBAs还调节CD4⁺ T细胞分化，如3-oxo LCA抑制Th17分化，异源isoalloLCA促进Treg诱导。

2.3 色氨酸衍生代谢物

色氨酸通过微生物吲哚途径、宿主犬尿氨酸途径和5-羟色胺途径代谢，产生IAld、KYNA等活性化合物，通过AhR、GPR35等受体调节免疫。吲哚衍生物作为AhR内源性配体，抑制NF-κB和NLRP3炎症小体激活，减少IL-6、TNF-α产生；KYNA通过GPR35抑制巨噬细胞NLRP3激活。这些代谢物促进IL-22分泌（增强Reg3γ表达），支持Treg分化并抑制Th17细胞，参与黏膜防御和免疫耐受。

2.4 多胺

多胺（如亚精胺）由精氨酸-鸟氨酸途径产生，受ODC酶调控。它们通过调节巨噬细胞M2极化、增强紧密连接蛋白（如ZO-1）表达和T细胞代谢重编程影响免疫。亚精胺促进eIF5A hypusination，支持记忆T细胞功能；其缺失导致Th1/Th17/Treg失衡。多胺还增强B细胞自噬和抗体产生，恢复老年小鼠记忆B细胞功能和IgG水平。

2.5 脂质衍生代谢物

共轭亚油酸（CLA）、特异性促消退介质（SPMs，如Resolvins）和鞘脂（如S1P）是主要脂质代谢物。CLA激活PPARγ并抑制NF-κB，减少促炎细胞因子和促进Treg扩展；SPMs抑制中性粒细胞趋化，促进巨噬细胞efferocytosis和IL-22产生，加速炎症消退和组织修复。鞘脂（如微生物源Ceramide）抑制TLR4-MyD88信号，S1P通过S1PR1调节Th17/Treg迁移平衡，影响IBD和肿瘤免疫耐受。

3 代谢-免疫相互作用的具体机制

3.1 肠道黏膜界面的局部调节

代谢物通过特异性转运体（如MCT1/MCT4）被上皮细胞吸收，调节紧密连接蛋白（如claudins）磷酸化，增强屏障完整性。SCFAs浓度梯度导致近端结肠丁酸抑制HDAC增强屏障，远端结肠激活GPR43刺激黏液分泌。代谢物还通过HDAC抑制上调XBP1和Blimp-1促进IgA分泌，并调节Lgr5⁺干细胞增殖和上皮再生。

3.2 远程免疫调节与全身效应

代谢物通过门静脉、淋巴管和神经电路（如迷走神经）影响远处器官（如肝脏、肺、骨髓）。SCFAs和SBAs在肝脏通过FXR/TGR5调节肝巨噬细胞M2极化和纤维化抑制；SCFAs促进脾脏和肺部Treg扩展，抑制Th1/Th17反应；在骨髓影响造血干细胞分化为抗炎单核细胞。这种调节具有器官特异性和时空动态性。

3.3 代谢物的剂量依赖性效应

代谢物免疫调节呈现“剂量-时间窗口”效应：低剂量丁酸（nM-μM）激活GPR109A促进自噬和Treg分化（FoxP3乙酰化），而高剂量（mM）诱导线粒体ROS生成和上皮细胞凋亡。SBAs生理浓度激活FXR/TGR5增强耐受，病理积累导致氧化应激和癌变。AhR配体低浓度激活AhR-STAT3-IL-22通路增强防御，高浓度诱导IDO1表达导致色氨酸耗竭和T细胞凋亡。

4 肠道生态平衡与免疫调节

共生状态下，微生物群多样性高，代谢物（如SCFAs、SBAs、吲哚）通过SCFA-GPR41/43、FXR/TGR5和AhR-IL-22轴维持黏膜和全身免疫耐受。失调时，Proteobacteria增加，丁酸菌（如^{F. prausnitzii}）减少，尿毒症毒素（如硫酸吲哚酯）升高，破坏屏障并易位MAMPs（如LPS），激活APCs和免疫检查点（PD-1、CTLA-4、TIGIT），导致T细胞衰竭或耐受打破。在肾移植中，免疫抑制剂和抗生素加剧失调，与急性排斥和移植物存活相关。

5 代谢-免疫轴的调控策略

5.1 营养干预

益生元（如菊粉、抗性淀粉）选择性促进丁酸菌增殖，增加SCFAs产生。pH响应纳米载体（如乙基纤维素-丁酸盐 conjugates）实现区域特异性释放；纳米脂质体丁酸增强黏液穿透和上皮修复。合成生物学“智能益生菌”通过CRISPR-dCas9系统动态调节代谢物合成（如IPA合酶响应IL-6），维持生理浓度。

5.2 微生物工程

工程菌株（如^{E. coli} Nissle 1917）设计合成操纵子，感应炎症信号（如硫代硫酸盐）诱导AhR配体（如IAA）生产，激活AhR-IL-22通路促进修复。噬菌体疗法选择性清除致病菌（如Enterobacteriaceae），结合纳米材料（如PEG化抗体片段）增强靶向和黏膜粘附；工程噬菌体还可递送抗炎基因。

5.3 药物开发：代谢-免疫轴的时空精准靶向

FXR激动剂（如奥贝胆酸）抑制NF-κB减轻炎症，但全身副作用限制应用；肠道限制性激动剂（如MET409）改善耐受性。纳米递送系统（如PEG化脂质体）靶向特定细胞（如CD4⁺ T细胞 via anti-CD4）或器官（如肝脏），实现区域控释；多响应载体（pH/缺氧敏感）精细调节肠-肝轴药物分布。

6 结论

肠道微生物代谢物通过多途径精密调控免疫稳态，其转化医学面临个体差异、宿主-微生物互作复杂性和环境因素等挑战。未来需结合多组学和AI模型发展个性化疗法，尤其在移植免疫中整合微生物组分析和免疫监测。

7 挑战与未来展望

肾移植中免疫抑制导致的菌群失调（SCFAs减少、Proteobacteria富集）与排斥风险相关，但机制复杂、个体变异大且缺乏长期研究。未来需聚焦精准微生物工程（靶向代谢物生产）、噬菌体-纳米 conjugates、代谢物替代疗法及多组学指导的个性化干预（如定制饮食、FMT），将菌群调控标准化整合入移植后护理。