整合转录组学揭示冠心病与阻塞性睡眠呼吸暂停共病的诊断生物标志物及免疫代谢调控机制

　　本综述通过整合临床评估与PBMC转录组分析，揭示了冠心病（CAD）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）共病（CADOSA）的特异性分子机制。研究鉴定出S100A12和MMP9等关键生物标志物（AUC分别为0.83和0.78），并发现其与单核细胞浸润及NOD样受体/PPAR信号通路激活密切相关，为共病的精准诊断和靶向治疗提供了新策略。

　　

3 结果

3.1 队列特征

研究比较了健康对照组（HC）、单纯冠心病（CAD）、单纯阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）及共病组（CADOSA）的临床特征。CADOSA患者表现出更严重的心脏功能障碍（左心室扩大）、呼吸受损（更高呼吸暂停低通气指数）和代谢紊乱（甘油三酯/肌酐升高）。值得注意的是，CADOSA组男性占比达91.7%，且存在显著性别分布差异（P=0.002）。

3.2 冠心病的转录组特征

通过PCA分析发现CAD与HC样本呈现明显转录组差异。共鉴定出832个CAD特异性差异表达基因（DEGs），其中上调571个、下调261个。KEGG富集分析显示这些基因显著富集于免疫系统相关通路（细胞因子-细胞因子受体相互作用、B细胞受体信号通路）和代谢通路（谷胱甘肽代谢、组氨酸代谢）。

3.3 OSA的转录组变化

OSA组共发现166个DEGs（87上调，79下调）。主要富集通路包括肌细胞细胞骨架调控、PI3K-Akt信号通路和氮代谢通路。胆碱能突触通路的富集提示可能与上呼吸道神经肌肉控制功能障碍相关。

3.4 CADOSA共病的基因调控

CADOSA组鉴定出376个特异性DEGs。除了与CAD和OSA共享的efferocytosis功能障碍和中性粒细胞胞外陷阱形成通路外，还独特富集于NOD样受体信号通路和PPAR信号通路，表明共病存在独特的免疫-代谢失调机制。

3.5 比较分析与枢纽基因

Venn分析显示555个CAD特异性、44个OSA特异性和73个共病核心DEGs。PPI网络拓扑分析鉴定出CAD的3个枢纽基因（CD68、ICAM1、IL10）、OSA的8个枢纽基因（包括GLUD2、PKP2）以及CADOSA的6个枢纽基因（HP、TIMD4、S100A12、PLBD1、MMP9、VCAN）。

3.6 疾病生物标志物鉴定

通过时间序列表达模式分析和机器学习筛选，最终确定CD68/ICAM1/IL10作为CAD生物标志物（AUC=0.92）、GLUD2作为OSA生物标志物（AUC=0.93）、S100A12和MMP9作为CADOSA生物标志物（AUC分别为0.83和0.78）。qRT-PCR验证证实S100A12和MMP9在CADOSA患者中显著上调。

3.7 免疫景观与相关性

免疫浸润分析显示所有患者组均出现CD4⁺记忆静息T细胞减少和单核细胞增多的共同特征。特别值得注意的是，S100A12表达与单核细胞浸润呈正相关（r=0.62，P<0.01），而MMP9与M0型巨噬细胞浸润相关，揭示了这些生物标志物在免疫调节中的特定作用。

4 讨论

本研究首次通过整合多组学方法系统揭示了CADOSA共病的分子特征。共病患者临床表现的加重可能与NOD样受体通路的异常激活有关，该通路连接天然免疫与代谢调节。S100A12作为钙粒蛋白家族成员，通过促进单核细胞募集和炎症反应加剧血管功能障碍；MMP9则通过降解细胞外基质促进斑块不稳定性。GLUD2在OSA中的特异性表达提示谷氨酸代谢紊乱可能在睡眠呼吸障碍中发挥重要作用。

5 结论

研究证实CADOSA共病存在独特的免疫-代谢失调分子特征，鉴定出的S100A12和MMP9等生物标志物具有重要临床诊断价值。这些发现为开发针对共病的精准诊断方法和靶向治疗策略提供了重要理论依据，特别是针对NOD样受体信号通路和PPAR信号通路的干预可能成为未来治疗的新方向。