儿童抽动障碍的临床特征谱与初始药物选择：一项805例新诊断患者的真实世界研究

　　本综述深入探讨了新诊断儿科抽动障碍（TD）患者的临床特征及初始药物治疗模式。研究基于805例患者数据，揭示了抽动严重程度与Tourette综合征（TS）诊断、共病注意缺陷多动障碍（ADHD）等的显著关联（aOR=7.12），并发现可乐定贴剂（CAP）和中药（TCM）是最常见的初始治疗选择（分别占单药治疗的60.53%和25.11%）。该研究为TD的早期精准干预提供了重要临床依据。

　　

引言

抽动障碍（Tic Disorders, TD）是一组起病于儿童时期的神经发育性疾病，以运动性和/或发声性抽动为核心特征。根据抽动的表现形式和病程，TD可分为三种亚型：暂时性抽动障碍（Provisional Tic Disorder, PTD）、慢性抽动障碍（Chronic Tic Disorder, CTD）和Tourette综合征（Tourette Syndrome, TS）。TD通常在5岁左右起病，严重程度在10至14岁期间达到高峰，并常于青春期减轻。然而，其严重程度个体差异巨大，严重者可显著损害日常功能，影响社交互动和学业表现。据统计，约88%的患者报告TD对其日常生活产生了负面影响，严重或频繁的抽动甚至可能导致颈椎损伤、椎间盘突出、脊髓病变等神经系统并发症，或因创伤性血管剥离（如颈动脉/椎动脉）引发中风。因此，准确的诊断和及时的干预对于缓解症状、减轻疾病整体负担至关重要。

TD的临床表现常与其他疾病重叠，导致误诊和治疗延迟。既往研究表明，TD的诊断延迟时间可长达3至12年。此外，约76%–90%的TD患者存在共病，包括注意缺陷多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）、强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）、对立违抗障碍（Oppositional Defiant Disorder, ODD）、睡眠问题以及焦虑和抑郁障碍。这些共病的存在不仅增加了症状更严重、损害更重的风险，也使得诊断过程更为复杂。

TD的综合管理包括药物、行为治疗和心理教育。其中，药物治疗因其可及性和便利性而具有优势。在全球范围内，阿立哌唑、硫必利和可乐常被推荐使用。在中国，TD的一线药物包括抗精神病药、α受体激动剂和中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）。例如，ChangMaXiFeng片（含天麻、石菖蒲等）、ShaoMaZhiJing颗粒（含白芍、天麻等）和JiuWeiXiFeng颗粒（含钩藤、天麻等）均已获批用于TD治疗。然而，在临床实践中，是否启动药物治疗以及选择何种方案，很大程度上依赖于临床医生的判断和监护人的偏好。目前，关于新诊断儿科患者最佳药物治疗方案的证据仍然有限，特别是症状严重程度和人口学因素（如年龄、性别、共病）如何影响治疗选择，尚不明确。

及时识别TD并获得基于证据的护理可以改善临床结局。然而，现有关于新诊断儿科TD人群的研究仍然稀缺，尤其是在细致的临床特征、真实世界的药物治疗模式以及人口学因素对治疗决策的影响方面。本研究旨在描述新诊断TD儿科患者的临床特征和初始药物治疗选择，比较不同抽动严重程度水平的特征，并探讨人口学因素与疾病严重程度及治疗选择之间的关联。

方法与研究设计

这项回顾性队列研究纳入了2022年10月至2024年10月期间在武汉市儿童医院新诊断为TD的4-18岁儿童，诊断依据为《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）标准。抽动严重程度使用耶鲁综合抽动严重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS）进行评估，该量表是评估TD的成熟金标准，从数量、频率、强度、复杂性和干扰性以及损害方面评估运动和发声性抽动的严重程度。YGTSS评分由经过培训的评估医师进行，所有医师均接受了该量表的标准化培训，以确保一致性和最小化主观性。

纳入标准如下：(1) 根据DSM-5标准诊断为TD；(2) 首次门诊就诊；(3) 年龄4-18岁；(4) 临床资料完整。最终，共有805名患者被纳入本研究。

收集的人口学信息包括性别和年龄。基本临床信息包括症状出现年龄和诊断年龄、临床病程（定义为从抽动出现到诊断的时间间隔）、TD亚型、症状、共病ADHD、YGTSS评分、脑电图（Electroencephalogram, EEG）以及药物选择。

患者数据从武汉市儿童医院的科研数据平台获取， specifically from the hospital's specialized database for TD. This is a platform with preset safeguards to protect the patients' private information. 该研究经武汉市儿童医院医学伦理委员会批准（批准号：2025R013-E01），依据《中国涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》，所有患者隐私在整个研究过程中受到严格保护。

统计分析

所有数据使用R version 4.4.2进行分析。分类变量以频数和百分比表示。符合正态分布的连续变量以均值±标准差（SD）表示，偏态连续变量以中位数（第25，75百分位数）表示。

根据YGTSS评分，将患者分为轻度（<25分）、中度（25–50分）和重度抽动组（>50分）。使用连续性校正卡方检验/Fisher精确检验和Wilcoxon秩和检验比较各组在起病年龄、临床病程、诊断年龄、TD亚型、抽动症状和前兆性抽动方面的差异。

进行多变量分析以确定与抽动严重程度相关的因素，并报告粗比值比（Odds Ratios, ORs）[95%置信区间（Confidence Intervals, CIs）]和调整后ORs（aORs）（95% CIs）。对于启动药物治疗的决策，应用逻辑回归来估计启动药物治疗的ORs（95% CIs）和aORs（95% CIs），提供与药物治疗策略相关的临床/人口学因素概述。所有p值均为双侧，p < 0.05被认为具有统计学意义。对于组间的多重两两比较，使用Bonferroni校正对p值进行调整以解释多重检验。此外，我们总结了初始诊断时处方的具体药物，包括单药治疗和联合治疗。

结果

儿科TD患者的人口学和临床特征

研究共纳入805例患者，包括659名男性和146名女性（男:女 = 4.51:1）。就TD亚型而言，73.43% (n = 591)、11.18% (n = 90) 和15.39% (n = 124) 分别被分类为PTD、CTD和TS。其中，144例（17.88%）伴有共病ADHD。诊断年龄中位数为7.51 (6.07, 9.19) 岁，起病年龄中位数为6.87 (5.24, 8.60) 岁。从症状出现到诊断的中位时间间隔为2.00 (1.00, 12.00) 个月。

根据YGTSS评分，患者被分为轻度（n = 519, 64.47%）、中度（n = 275, 34.16%）和重度组（n = 11, 1.37%）。五种最常见的抽动症状是眨眼/翻白眼（n = 490, 60.87%）、下颌/嘴唇运动/吐唾沫（n = 202, 25.09%）、头部运动（n = 196, 24.34%）、清嗓子（n = 190, 23.60%）和咕噜声（n = 138, 17.14%）。20名患者（2.48%）有一级亲属TD家族史。

在患者中，27人（3.35%）表现出EEG异常。其中，7名儿童观察到广泛性癫痫样放电，19名儿童为局灶性癫痫样放电，1名儿童为弥漫性慢波。局灶性放电的解剖位置主要位于颞叶（n = 9）和中央区（n = 9）。

不同抽动严重程度组的临床特征差异

轻度、中度和重度抽动严重程度组之间的性别分布无显著差异。PTD诊断的患病率在各组间存在显著差异，轻度抽动组（74.95%）的比例高于中度（70.54%）和重度组（72.27%）（χ2 = 21.61, p < 0.01, Cramer's V = 0.12）。共病ADHD的患病率在中度（21.45%）和重度组（36.36%）高于轻度组（15.60%）（χ2 = 6.78, p = 0.03, Cramer's V = 0.09）。从抽动出现到诊断的中位时间间隔在轻度、中度和重度TD组中分别为2.00 (0.66, 12.00)、3.00 (1.00, 12.00) 和5.00 (1.66, 9.08) 个月（轻度 vs 中度两两比较 p < 0.01）。

发声性抽动的患病率在中度TD组（清嗓子: 33.45%；咕噜声: 25.09%）显著高于轻度TD组（清嗓子: 18.49%；咕噜声: 12.52%）（两两比较 p < 0.01）。

多变量分析显示，Tourette综合征的诊断（aOR = 1.40, 95% CI: 1.23–160.31）、起病年龄（aOR = 1.63, 95% CI: 1.22–2.18）和诊断年龄（aOR = 1.63, 95% CI: 1.22–2.17）与更高的抽动严重程度呈正相关。共病ADHD的患病率也与更高的抽动严重程度呈正相关（aOR = 7.12, 95% CI: 1.39–36.43）。

TD的初始药物治疗选择

在初始TD诊断时，75.4% (n = 607) 的患者启动了药物治疗。其中，161人（26.52%）接受了联合治疗，446人（73.48%）采用了单药治疗。在单药治疗组中，可乐定贴剂（Clonidine Adhesive Patch, CAP）是主要选择（n = 270, 60.53%），其次是中药（TCM）（n = 112, 25.11%）。在预设的年龄亚组（<6岁、6–12岁、>12岁）中，TCM和CAP仍然是最常见的选择（尽管p = 0.21）。在联合治疗组中，大多数患者被处方CAP + TCM（n = 83, 51.56%），其次是CAP联合抗精神病药（n = 43, 26.71%）。

使用逻辑回归分析来确定与初始TD诊断时启动药物干预相关的潜在因素。YGTSS评分与开始药物治疗相关（总分: aOR = 1.06, 95% CI: 1.04–1.08；运动分: aOR = 1.04, 95% CI: 1.01–1.09；发声分: aOR = 1.09, 95% CI: 1.05–1.13；损害分: aOR = 1.04, 95% CI: 1.01–1.08）。共病ADHD与启动药物治疗的几率相关（aOR = 1.82, 95% CI: 1.09–3.04）。

抽动严重程度分层分析结果显示出一个清晰的梯度：药物治疗在重度、中度和轻度抽动严重程度组中的使用率分别为100%、86.9%和68.2%（χ2 = 37.26, p < 0.01, Cramer's V = 0.215）。联合治疗在中度（32.21%）和重度组（45.45%）比轻度组（21.46%）更普遍（χ2 = 10.69, p < 0.01, Cramer's V = 0.13）。

讨论

TD是常见的神经发育性疾病，具有显著的变异性。据估计，约73%的患者最初被误诊，这凸显了早期准确诊断以启动及时干预的重要性。TD的管理需要个性化策略，决策基于监护人的偏好、共病、年龄、抽动严重程度、临床医生判断、专业知识和地区指南。然而，相关证据仍然有限。

临床上，由于早期症状轻微或不典型，许多儿科患者最初会咨询眼科或耳鼻喉科等其他科室，然后才转到神经科。既往研究表明，抽动症状通常起源于面部和头部。根据Park的研究（涉及117名儿科患者），TD最常见的症状是眨眼（50.40%），其次是下颌/嘴唇运动（29.40%）和清嗓子（29.40%）。类似地，在Nilles等人的研究（涉及203名儿科和成人患者）中，最常见的症状是眨眼（57%）、头部抽动（51%）、翻白眼（48%）、嘴部运动（46%）和清嗓子（42%）。另一项研究表明，超过90%的TS患者出现眼部抽动。与这些报告一致，我们的研究也发现眨眼/翻白眼是最常见的症状（60.87%）。这些发现表明，尽管TD的具体表现可能因人群而异，但运动性抽动主要影响头部和面部，眼部相关运动最为常见（通常>50%），而清嗓子则是常见的发声性抽动。这就是为什么许多患者首先在眼科或耳鼻喉科寻求治疗的原因。因此，对于主诉为重复眨眼或清嗓子的儿童，临床医生应考虑TD的可能性，并评估其他抽动相关症状，以降低误诊或延迟诊断的风险。

TD患者经常伴有共病精神疾病，显著损害患者的生活质量。ADHD是最普遍的共病，影响约20%的TD患者和50%–60%的TS患者。在我们的研究中，共病ADHD在重度（36.60%）和中度（21.45%）TD组中的患病率高于轻度组（15.60%）。此外，ADHD与增加的抽动严重程度相关（aOR = 7.12, 95%CI: 1.39–36.43）。事实上，与不伴有ADHD的TD患者相比，伴有ADHD的TD患者功能损害也更严重。Cols等人发现，ADHD是抽动持续存在的强风险因素（OR = 3.35, 95% CI: 2.82–3.99）。临床上，这些共病不仅使TD的诊断复杂化，还导致学业表现和社会功能受损，从而降低了患者及其家庭的生活质量。值得注意的是，在我们的研究中，共病ADHD甚至似乎与启动TD药物治疗的几率相关（aOR = 1.82, 95% CI: 1.09–3.04）。鉴于ADHD共病的显著影响，临床医生可考虑在此类患者中同时处理ADHD和TD。在日本，大多数临床医生指出阿托莫西汀是共病ADHD的一线药物，缓释胍法辛已被批准用于患有ADHD儿童的抽动。美国指南建议，可乐定、哌醋甲酯、胍法辛和联合疗法（例如可乐定加哌醋甲酯）可有效减轻抽动严重程度和ADHD症状。

EEG是监测异常脑活动的敏感工具，在阵发性神经系统疾病的诊断中起着至关重要的作用。它也非常适合评估TD儿童的脑功能。在我们的研究中，27名患者（3.35%）观察到异常的EEG发现——主要是癫痫样放电，尽管这些放电与抽动发作不同步。一些研究人员提出，此类异常可能反映了潜在的神经功能障碍和脑网络活动紊乱。因此，这就提出了一个重要问题：非特异性癫痫样放电的存在是否表明负责抑制不自主运动和发声性抽动的皮层区域存在功能损伤？然而，目前支持这一假设的相关研究有限。未来可以研究TD儿童非特异性放电的机制，甚至结合TD的预后进行研究。

药物治疗仍然是抽动治疗最常见的方法。然而，启动治疗的决定和具体方式的选择依赖于临床医生的专业知识和照顾者的偏好。同时，TD药物治疗的国际临床建议在不同地区略有不同。日本共识建议阿立哌唑作为TD的一线药物，利培酮作为二线选择。一项对加拿大医生的调查表明，阿立哌唑、利培酮和可乐定是管理TD最常处方的药物。相比之下，欧洲指南推荐阿立哌唑作为一线治疗，利培酮和硫必利被指定为二线药物。Wang等人进行的一项研究表明，对于6岁以下的患者，TCM和CAP是最常用的处方药，并且抗精神病药的使用率随着年龄的增长呈上升趋势。在我们的研究中，TCM和CAP是所有年龄组中最常见的选择。这种差异可能归因于研究人群的不同：Wang等人的队列包括新诊断和既往治疗过的儿童——其中一些可能在CAP/TCM失败后换用了抗精神病药。此外，在本研究中，6岁以下和12岁及以上年龄组的样本量相对较小。因此，这些处方趋势可能不能完全反映更广泛的真实世界模式。

值得注意的是，在国际上被证明是TD一线治疗的抗精神病药如阿立哌唑和硫必利，在本研究的新诊断儿科TD患者中使用率较低。这可能归因于研究的所有参与者都是新诊断的。在中国，许多家长可能不愿意使用口服西药，尤其是在疾病早期阶段，他们倾向于尝试TCM。此外，阿立哌唑片在中国的说明书并未将TD列为适应症（仅包括精神分裂症），这可能使一些家庭难以接受。

α2-肾上腺素能受体激动剂、抗精神病药和TCM均因其疗效和安全性而被批准用于TD治疗。然而，一些问题仍有待解答：何时启动药物治疗以及如何选择特定药物？一项荟萃分析指出，临床医生和照顾者的偏好影响药物处方。由于TD的长期病程，前瞻性研究受到限制。虽然我们的研究确定了与TD严重程度相关的基线因素（例如，ADHD共病、抽动持续时间），但Ricketts等人进一步表明，性别和儿童期抽动严重程度可预测成人抽动严重程度。未来的研究应探索更多可改变的风险因素，以完善个性化治疗算法。

本研究存在几个局限性需要考虑。首先，作为一项单中心回顾性研究，其发现的可推广性可能有限，特别是对于不同地理区域或具有不同诊断和治疗方案的医疗系统的人群。此外，该观察仅适用于中国特定的临床实践背景，我们应澄清不同地区的治疗选择和监管环境存在显著差异。其次，重度TD病例数量少（n = 11）可能引入偏倚并降低该亚组内发现的可靠性。第三，尽管TD通常与各种共病如OCD和焦虑/抑郁障碍相关，但本研究仅关注了ADHD，这限制了对TD与其共病之间全面关系的进一步探索。这些局限性凸显了需要进行多中心、前瞻性、更大样本量甚至更长随访时间的研究来证实我们的发现并增强结果的可推广性。

结论

总之，本研究为了解新诊断儿科TD的抽动严重程度临床谱和药物治疗方法提供了见解。我们强调了基线因素与抽动严重程度之间的独立关联，以及药物治疗启动的预测因素。CAP和TCM是新诊断儿科TD中最常见的选择。