供体母乳喂养下坏死性小肠结肠炎（NEC）的临床特征与风险因素分析：一项基于日本母乳库数据库的回顾性研究

　　本研究回顾性分析日本母乳库数据库中1,425例接受供体母乳（DHM）喂养的早产儿数据，发现尽管DHM具有保护作用，仍有1.58%的极低出生体重儿发生NEC（Bell阶段≥II）。研究识别出NEC发病与血流动力学不稳定（如症状性PDA）、配方奶引入时机、眼部检查操作及感染等因素相关，强调需优化循环管理、延迟配方引入并推广纯母乳强化策略（EHMD）以进一步降低NEC风险。

　　

背景

坏死性小肠结肠炎（NEC）仍然是极低出生体重儿（ELBWI）发病和死亡的主要原因，尽管供体母乳（DHM）已被广泛使用。本研究旨在探讨接受DHM喂养的婴儿中发生NEC的潜在影响因素。

方法

研究回顾性分析了2018年至2023年间在日本母乳库数据库中注册的1,425名婴儿。NEC病例需由主治医师确认达到Bell阶段≥II。仅在接受DHM之后发生NEC的婴儿被排除。根据发病时间和相关临床因素对病例进行分类。

结果

在1,324名极低出生体重婴儿中，21名（1.58%）发展为NEC，其中20名需要外科干预。这些患儿的中位胎龄为25.1周，出生体重为637克。NEC发病分为以下几类：出生后7天内（5例）、2个月后（5例）、配方奶或强化剂使用后（6例）、与血流动力学变化相关（7例）以及原因不明（4例）。常见因素包括症状性动脉导管未闭（PDA）、先天性心脏病、感染、配方奶暴露以及眼科操作。

结论

即使使用DHM，NEC仍可能发生，且常与早期感染、PDA或营养强化相关。进一步降低NEC发生率的策略应包括管理血流动力学不稳定、延迟配方奶引入以及使用纯母乳饮食（EHMD）。未来的研究应探讨眼科干预和母乳强化剂在NEC发展中的潜在作用。

引言

尽管日本的新生儿监护水平位居世界前列，极低出生体重婴儿（ELBWI）的住院死亡率低于10%，但NEC和局灶性肠穿孔作为死亡原因的比例呈上升趋势，从2005年的7.2%增至2015年的16.2%。NEC确诊婴儿的死亡率高达39.6%，且约40%的幸存者出现神经发育障碍（NDI），显著高于未患NEC的婴儿。因此，预防NEC的策略对于进一步改善ELBWI的预后至关重要。

多种策略已被引入以减少NEC，包括建立母乳库、标准化肠内营养、使用益生菌以及口腔涂抹初乳。在日本，新生儿重症监护室（NICU）长期鼓励使用母亲自己的母乳（MOM），益生菌和口腔初乳应用也已广泛实践，这可能有助于该国较低的NEC发生率。

母乳含有免疫活性物质，如分泌型IgA、巨噬细胞、乳铁蛋白、人乳寡糖（HMOs）和外泌体，这些成分在预防NEC方面优于配方奶。尽管供体母乳（DHM）经过巴氏杀菌处理，降低了分泌型IgA和乳铁蛋白的水平，但研究表明HMOs和外泌体在数量上和活性上得以保留。在加利福尼亚，医院中DHM使用的增加与NEC发生率从6.6%降至4.3%相关。

肠内营养的标准化也被系统综述证明可显著降低NEC风险（风险比0.22；95%置信区间0.13–0.36）。然而，仅依赖MOM时这一策略不可行，突显了母乳库系统的必要性。通过将母乳库和标准化肠内营养纳入现有实践，如口腔初乳涂抹和益生菌使用，预计日本NEC的发生率将进一步降低。在日本，DHM采用Holder巴氏杀菌法处理，每批混合三名捐赠母亲的乳汁，并在挤出后6个月内分发。本研究利用接受DHM的婴儿数据库分析NEC病例，以探索临床模式和影响因素，为未来的预防策略提供信息。

材料与方法

在日本，所有接受DHM的婴儿均注册在母乳库数据库中。家长已同意将数据纳入母乳库注册系统，并允许用于科学研究和发表。母乳库注册系统仅包括接受DHM的婴儿；未接受DHM的婴儿（包括纯MOM喂养者）不在此数据库内。我们分析了2018年至2023年的数据。即使在数据库中存在，那些在发生NEC后才开始接受DHM的婴儿被排除在本分析之外。由于NEC病例数量有限（n=21），仅使用描述性统计。连续变量以中位数和四分位距表示，分类变量以计数和百分比表示。未进行推断性统计检验，因为样本量小，无法进行有意义的定量分析。

研究中使用的类别包括：

• •

  出生体重和胎龄

• •

  开始肠内喂养DHM、MOM和配方奶的 postnatal 年龄（小时/天）

• •

  NEC诊断达到Bell阶段II或更高（是/否）

• •

  对于NEC病例，诊断的 postnatal 天数和相关临床过程

NEC病例按发病情况分类：

1. 1.

   出生后7天内发病

2. 2.

   约2个月后发病

3. 3.

   配方奶喂养或使用牛乳基强化剂后发病

4. 4.

   与血流动力学变化相关的病例

5. 5.

   无明显关联因素的病例

这些类别旨在反映NEC发病的时间和背景，以探索重复出现的临床模式，而非推断因果关系。

结果

截至2023年12月31日，母乳库数据库中共注册1,425名婴儿（690名女性，735名男性），包括1,324名极低出生体重婴儿，其中774名被分类为ELBWI。在这些婴儿中，25例（1.75%）记录为NEC。病例选择和排除的流程见图1。NEC病例的基线临床特征按发病类别总结于表1。为符合去识别化要求，表1中的胎龄（GA）和出生体重（BW）以舍入值表示（GA以整周计，BW以最近100克计）。然而，各亚组的中位数和四分位距（IQR）值根据原始数据计算，因此显示精确值。

与严重程度分布（Bell阶段IIb–III）一致，几乎所有婴儿都需要外科干预。NEC发病详情通过电子邮件与主治医师沟通验证。两例后来确定未发生NEC，两例在NEC发病后才接受DHM。因此，21例（1.58%；19/1,324）被确认为Bell阶段II或更高的NEC，其中20例需要外科干预。DHM的总体积表明，虽然大多数婴儿接受的DHM体积较小（低于100毫升），但一部分需要超过1,000毫升，三例甚至超过5,000毫升。

这21例NEC病例的中位胎龄和出生体重分别为25.1周（IQR 23.9–27.0周）和637克（IQR 484.5–755.5克）。

NEC病例分类如下（存在部分重叠）：

1. 1.

   出生后7天内发病（5例）

2. 2.

   约2个月后发病（5例）

3. 3.

   开始配方奶或强化剂后发病（6例；2例与类别2重叠）

4. 4.

   与血流动力学变化相关（7例；3例与类别1重叠，1例与类别2重叠）

5. 5.

   无明显关联因素（4例）

表1中也显示了中位数 values，以提供描述性背景；然而，鉴于组别规模小（每组n=3–5），这些值应谨慎解读，且未进行统计比较。

1. 1.

   出生后7天内发病的NEC（5例）

   病例1因胎儿窘迫状态不良出生，第1天发生脑室内出血，第3天发生NEC。病例2涉及严重新生儿感染和第3天脑室内出血，随后第4天发生NEC。三例（病例3、4、5）分别在第4、6、7天发生NEC，怀疑症状性动脉导管未闭（PDA）。症状性PDA定义为存在临床体征，如心前区搏动增强、脉压增宽、心动过速或呼吸急促，以及超声心动图证据显示导管 significance—定义为至少以下一项：导管直径≥1.5毫米、左房与主动脉根比率≥1.5、左肺动脉舒张期血流速度≥0.2米/秒，或大脑前动脉舒张期血流缺失—且需要至少一个疗程的吲哚美辛治疗。 several 早发病例与严重先天性感染、胎儿窘迫状态或症状性PDA相关。值得注意的是，三例早发NEC发生在同一机构，提示PDA管理协议可能存在差异。

2. 2.

   约2个月后发病的NEC（5例）

   一例足月婴儿（37周，1,300克；病例7）患有先天性心脏病，因血流动力学异常发生NEC。两例（病例6和8）胎龄23周，怀疑在眼科检查后发生NEC。散瞳药的全身吸收可能 contributed to 循环不稳定。另外两例（病例9和10）在131和150日龄时因腹股沟疝嵌顿发生NEC。两者均在15天（病例9）和18天（病例10）时从DHM转换为配方奶。

3. 3.

   配方奶或强化剂引入后发病的NEC（6例）

   两例（病例9和10）与类别2重叠， likely 与配方奶无关。病例11和12分别在12和13天开始配方奶，并在29和38天发生NEC，无其他已知原因。病例13和14开始使用牛乳基强化剂，分别在14和32天发生NEC，无其他 identified 风险因素。在日本，仅牛乳基强化剂可用。

4. 4.

   与血流动力学变化相关的NEC（7例，4例重叠）

   包括五例症状性PDA（NEC发病于4、6、7、10和10天），一例左心发育不良综合征（病例7；与类别2重叠），以及一例完全性房室传导阻滞（病例17）。在症状性PDA和先天性心脏病病例中，肺血流增加和体循环减少 presumed to have led to 肠道灌注下降， considered a contributing factor to NEC onset。

5. 5.

   无明显关联因素的NEC（4例）

   这些病例（病例18–21）无 identifiable 风险因素。尽管他们纯母乳喂养，但在20至32日龄时发生NEC。所有病例均为极度早产（23和24周胎龄）。

综上所述，这些发现 reaffirm 发育不成熟在NEC易感性中的核心作用。

讨论

NEC因其高死亡率仍然是新生儿护理中的主要挑战。据报道，DHM与配方奶相比可将NEC发生率降低约50%（风险比0.53，95% CI 0.37–0.76），使其成为 essential 预防措施。我们观察到的NEC发生率为1.58%（21/1,324 VLBW婴儿），与最近日本全国VLBW婴儿队列报告的1.6%发生率基本一致。这一相似性表明，我们基于DHM的注册表中的NEC发生率与国内和国际观察一致，进一步支持了我们发现的描述性 nature，而非指示DHM使用带来的 differential risk。

本研究旨在识别尽管使用DHM仍发生NEC的影响因素。已知的NEC风险因素包括不良出生状况、机械通气、窒息、低血压、低温、胎儿生长受限、PDA、先天性心脏病和配方奶喂养。本研究识别出 cases where 先天性感染、PDA、心脏病和出生后几周内使用配方奶可能是 contributors。眼科检查和母乳强化剂使用在病例中 observed，可能需要进一步调查作为 possible contributing factors。

虽然NEC发病中位数约为10天（范围：7–23.5天），但早发和晚发病例提示 distinct etiologies。早发NEC与严重感染、胎儿窘迫状态和症状性PDA相关—尤其在一家机构，表明需要审查那里的PDA管理。晚发NEC跟随疝嵌顿或眼科操作。检查中使用散瞳药的全身效应值得进一步调查。

尽管统计上不显著，这些病例提出一个假设，即配方奶引入时机可能影响NEC风险；然而，需要进一步研究，因为更广泛的文献报告了 mixed findings。纯母乳饮食（EHMD），包括人乳衍生强化剂，已显示比牛乳基替代品更低的NEC发生率。

在血流动力学组中，肠内喂养开始往往延迟，可能反映临床决定推迟喂养直至循环稳定 achieved。在未知组中，主要共同特征是极度早产和极低出生体重，尽管早期肠内喂养和初乳涂抹。因此，发育不成熟可能代表这些病例中的主要潜在风险因素。

尽管DHM和MOM被广泛认为对NEC有保护作用，它们并不保证绝对保护；轶事和队列数据显示，NEC仍可能发生尽管纯母乳喂养。一种可能解释是乳汁生物活性成分的个体间变异。特别是，DSLNT—一种特定的人乳寡糖—已在新生大鼠模型中显示减少NEC样损伤，且其浓度在后来发生NEC的早产儿喂养的MOM样本中显著较低。这些发现 underscore 乳汁成分变异在NEC风险中的作用，并进一步支持保护关联并不暗示直接因果关系。

由于注册表范围仅限于DHM接受者，与 non-DHM 或纯MOM喂养婴儿的直接比较不可行。为避免暗示因果关系，我们以描述性方式解释我们的发现，并将观察到的NEC发生率与全国队列和先前研究 contextualize。未来工作将优先与外部数据集（如国家新生儿注册表）链接，以 enable 跨DHM、MOM和 non-DHM 组的比较分析，包括严重病例（Bell IIb–III）的亚组分析。

局限性

本研究有几个局限性。首先，由于回顾性设计和小样本量（n=21），我们未进行统计比较或多变量建模。为患者保密，个体病例列表中的GA和BW被舍入，而亚组中位数和IQR源自原始数据。这种方法确保匿名性，同时在描述性统计中保持准确性。尽管有限建模可能即使在小数据集中也可行，我们选择纯描述性方法以避免过度解释。因此，我们的发现应被解释为探索性观察而非 definitive associations。

其次，NEC病例分类基于时间背景和临床特征， often 重叠。这些分类旨在识别模式，而非暗示因果关系。术语如“associated factors”已在全文中使用。值得注意的是，发育风险因素如极度早产和低出生体重存在于所有病例中，并仍然是最一致的NEC预测因子。

第三， several 重要变量未在数据库中捕获，包括详细DHM剂量和持续时间、MOM体积、喂养推进的具体时机以及口腔初乳或益生菌使用。然而，大多数日本NICU常规实施益生菌和口腔初乳涂抹，且喂养推进速度在先前研究中未显示显著影响NEC或死亡率风险。

第四，NEC相关临床因素的评估依赖于文档和主治医师的判断，可能引入一些主观性。我们 aim to 在未来分析中纳入外科和病理数据以提高诊断准确性。此外，两例涉及腹股沟疝嵌顿的病例被排除在最终分析之外，因为它们的病理生理学不同于经典NEC。

第五，我们的注册表不包括 non-DHM 婴儿；因此，组间比较无法进行。

尽管存在这些局限性，本研究提供了关于DHM接受者中NEC发病的临床背景和多样性的宝贵见解，并可能帮助生成未来前瞻性研究的假设。

结论

极度早产和低出生体重是本研究中所有NEC病例的共同点，突显了它们作为最一致和 well-established 的NEC风险因素的作用。这些发育脆弱性可能 contributed to 肠道不成熟和灌注受损，使早产儿易患NEC，无论喂养实践如何。

虽然本研究为描述性 nature 且受限于小样本量， several 重复出现的临床特征提示早发严重感染、与PDA相关的血流动力学不稳定以及配方奶或强化剂引入时机可能在NEC发展中发挥作用，即使 among 接受DHM的婴儿。

需要进一步前瞻性研究以确定延迟配方引入、在需要强化时使用纯母乳饮食（EHMD）以及优化循环管理是否有助于减少这一脆弱人群中的NEC发生率。