成人先天性心脏病患者睡眠时长短与心外膜脂肪组织积聚的关联及其心血管风险意义

　　本研究揭示成人先天性心脏病（ACHD）患者中，睡眠时长≤6小时/夜与心外膜脂肪组织（EAT）积累及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）升高显著相关，尤其在≥35岁人群中。该发现提示睡眠评估应纳入ACHD多模态管理，为干预心血管风险提供新方向。

　　

1 引言

先天性心脏病（CHD）是最常见的先天性缺陷，影响约1%的活产儿。近年来，诊断、介入和外科技术的进步显著提高了CHD患儿的生存率，超过95%的患者可存活至成年，使得成人先天性心脏病（ACHD）患者群体不断增长。尽管ACHD患者的长期预后有所改善，但研究发现他们比一般人群更易出现焦虑和抑郁症状，且心血管疾病（CVD）风险更高。因此，识别可改变的风险因素对改善其身心健康至关重要。

睡眠不足对身心健康的负面影响已得到广泛认可。近几十年来，睡眠不足的抱怨增多，这与现代社会中不良生活方式（如极端工作日程、缺乏运动、不健康饮食、吸烟、高心理压力及电子设备使用增加）有关。短睡眠时长尤其常见，美国近三分之二的成年人报告每晚睡眠≤7小时，而国家睡眠基金会建议18-65岁成人每晚睡7-9小时。持续短睡眠时长是慢性失眠的核心症状，失眠不仅是许多精神障碍（如情绪、精神病性及焦虑障碍）的跨诊断症状，还是独立风险因素，可能导致精神障碍和身体疾病（包括CVD）的发生。失眠被ICD-10和DSM列为精神障碍，认知行为疗法（CBT-i）是其一线治疗。

睡眠障碍在一般人群中很普遍，在身心疾病患者中更常见。在CVD患者中，睡眠障碍与CVD进展存在双向关系：一方面，睡眠障碍（包括慢性失眠）在CVD患者中更常见，且与不良结局相关；另一方面，睡眠障碍及睡眠质量差或时长不足会增加 cardiometabolic 疾病和CVD本身的风险。

在ACHD患者中，睡眠参数与预后CVD标志物的关联研究不足。以往研究主要关注躯体原因导致的睡眠数量或质量改变，如阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患病率和严重程度增加，且OSA与ACHD患者短睡眠时长相关。

体脂分布是CVD风险的预测标志。心外膜脂肪组织（EAT）因靠近冠状动脉和心肌，可能通过旁分泌或血管分泌串话影响心血管健康，被确立为心血管（CV）发病率和死亡率的早期预测因子。心脏脂肪组织增加与常见风险因素、2型糖尿病、动脉粥样硬化性CVD和心力衰竭风险相关，并与CV健康评分负相关。在ACHD背景下，年轻重性抑郁障碍患者EAT含量增加，不良童年经历通过抑郁症状和体力活动减少介导与EAT关联。

NT-proBNP是CVD患者中研究最充分的生物标志物之一，它是心室心肌细胞响应牵张释放的稳定氨基酸片段。血清NT-proBNP水平与CV事件和死亡风险强烈相关，尤其在心力衰竭背景下。在无CVD史的成人中，NT-proBNP水平上四分位数与CV和全因死亡率风险增加相关。在临床稳定的ACHD患者中，NT-proBNP与CV事件独立相关，系列检测有助于识别高风险患者。

睡眠障碍与EAT含量的关联研究主要限于OSA患者，这些研究通常报告OSA患者EAT厚度增加且与OSA严重程度相关。而OSA及其治疗对NT-proBNP水平无显著影响。失眠或失眠症状与NT-proBNP水平的关联研究有限且结果异质。尚无研究评估ACHD患者睡眠时长与EAT厚度或NT-proBNP血清水平的关联。

本研究假设短睡眠时长（≤6小时/夜）对ACHD患者CV健康有不利影响。为验证此假设，我们评估了无抑郁症状（HADS-D < 3）的ACHD患者中，自报短睡眠时长与心力衰竭预后标志物（EAT厚度和NT-proBNP血清水平）的关联。

2 方法

2.1 研究设计与参与者

数据来自 ongoing PSYConHEART 研究，该研究旨在识别ACHD患者发病率和死亡率的关联因素。研究获汉诺威医学院伦理委员会批准，遵循赫尔辛基宣言，所有参与者提供书面知情同意。招募在汉诺威医学院心脏病和血管病科ACHD门诊进行。PSYConHEART研究的通用纳入标准包括：（a）结构性先天性心脏病诊断，（b）能阅读和理解自评问卷，（c）年龄≥18岁。排除标准包括怀孕和/或心脏病情不稳定。

本研究基于研究问题施加额外排除标准。根据文献，短睡眠时长定义为过去一个月每晚≤6小时（自评问卷）。因睡眠时长建议针对18-65岁成人，>65岁参与者被排除。为防抑郁 confounding，研究入组时具显著抑郁症状（HADS-D ≥ 3）的患者被排除，因抑郁与睡眠障碍有已知交互作用。在排除抑郁患者前，HADS-D得分在睡眠时长组间差异显著。HADS-D cutoff值根据文献设定，HADS-D > 2表示ACHD患者轻度抑郁。样本选择详情见补充材料。

2.2 心血管评估与EAT超声心动图测量

所有患者由ACHD专家高级心脏病专家在常规检查中评估。先天性心脏缺陷复杂性按Bethesda量表分为“简单”、“中度”或“复杂”。心衰功能症状按纽约心脏协会（NYHA）功能分级评估：NYHA I无限制，NYHA II轻度限制，NYHA III明显限制，NYHA IV任何体力活动均不适。评估人体测量（如体重、身高）和标准实验室参数（如NT-proBNP）。

EAT厚度通过超声心动图测量：取二维标准胸骨旁长轴和短轴图像于舒张末期，在右心室游离壁垂直主动脉瓣环测量。

2.3 自评问卷

有效睡眠时长通过自评问卷项评估过去4周睡眠。抑郁和焦虑症状用德语版HADS的抑郁和焦虑子量表测量，并计算HADS总分。HADS是自评问卷，含7项抑郁和7项焦虑子量表。抑郁子量表中有5项涉及快感缺失。每项按0-3分评分，每子量表最高21分。英语和德语版HADS内部一致性（Cronbach’s α）可接受，焦虑子量表0.80-0.93，抑郁子量表0.81-0.90。本研究cutoff值来自专门文献，定义了ACHD患者的修改cutoff值。

2.4 统计分析

使用SPSS 28进行统计分析。用Shapiro-Wilk检验数据正态性。组间比较人体测量、人口学和心理变量用非参数Mann-Whitney U检验，名义数据用卡方检验。年龄此前被报道与EAT厚度、NT-proBNP血清水平和睡眠时长相关。本样本中，年龄在睡眠时长组间差异显著。此外，测试多元协方差分析（MANCOVA）假设时发现睡眠时长（因变量）和年龄（协变量）有显著交互作用，因此年龄不能作为 confounder 纳入模型。年龄组通过中位数分割二分化。为测试睡眠时长和年龄组与EAT厚度和NT-proBNP水平的关联，进行双尾MANCOVA，以EAT和NT-proBNP为合并因变量，睡眠时长和年龄组为自变量，控制BMI、NYHA分级和性别。组间比较用Bonferroni校正 post hoc 检验。报告双尾p值，p ≤ 0.050为统计显著。

3 结果

3.1 完整样本的患者特征

最终研究样本包括194名ACHD患者。中位年龄35岁（IQR: 27–42; min–max: 18–65），93名（48%）女性。大多数患者无心衰或轻度功能症状（NYHA I: N=147 [76%]; NYHA II: N=40 [21%]），较少患者有中度症状（NYHA III: N=7 [4%]）；无严重症状患者。按Bethesda分类，大多数患者有复杂缺陷（N=102 [53%]），75名（39%）中度缺陷，15名（8%）简单缺陷。患者报告中位睡眠时长7小时/夜（IQR: 6.4–7.8; min–max: 4–10），48名（25%）患者报告过去一个月大多数夜晚睡眠时长≤6小时/夜。研究样本CV药物频率见补充表S2。

3.2 基于睡眠时长的ACHD患者社会人口学变量和CV测量比较

根据专门文献，患者按自报睡眠时长分组：充足睡眠（>6小时/夜）和短睡眠（≤6小时/夜）。表1总结了社会人口学、CV和心理参数的组间比较。组间在性别分布、BMI、NYHA分级指示的心衰症状严重程度或Bethesda分类的心脏病情复杂性上无显著差异。且按HADS-D cutoff值定义，抑郁症状无显著差异。HADS焦虑子量表和HADS总分也无显著差异。报告短睡眠时长的患者显著更年长（U=2,453.5, Z=?3.115; p=0.002）。最后，虽然大多数CV药物处方频率在睡眠时长组间无显著差异（补充表S3），β-阻滞剂和肺动脉高压（PH）治疗在短睡眠患者中更频繁处方（β-阻滞剂: χ2(1)=3.965, p=0.046, φ=0.143; PH治疗: χ2(1)=5.844, p=0.016, φ=0.174; 补充表S3）。

3.3 基于睡眠时长和年龄的ACHD患者EAT厚度和NT-proBNP水平

文献中EAT与年龄关联的结果异质，一些研究提示年轻成人中年龄依赖性EAT积累增加。此外，NT-proBNP循环水平的年龄依赖性影响已被描述。因此年龄应考虑在分析中。但年龄的显著组间差异阻止其作为协变量纳入MANCOVA，因不能排除年龄与睡眠时长的交互作用。因此，变量年龄通过中位数分割二分化，随后进行双因素多元ANCOVA，以EAT和NT-proBNP为因变量，睡眠时长和年龄组为自变量，性别、BMI和NYHA分级为协变量，评估睡眠时长与CVD预后标志物的潜在关联。相应分析显示睡眠时长对合并因变量有显著效应（F[2,186]=4.290, p=0.015, Wilk’s Λ=0.956）。类似地，年龄组对合并变量有显著差异（F[2,186]=6.129, p=0.003, Wilk’s Λ=0.938），且睡眠时长和年龄组有显著交互效应（F[2,186]=4.888, p=0.009, Wilk’s Λ=0.950）。

对两个因变量，进行 post hoc 单变量ANCOVA。睡眠时长对EAT（F[1,187]=3.980, p=0.047, η2=0.021）和NT-proBNP（F[1,187]=6.374, p=0.012, η2=0.033）有显著效应。此外，结果指示年龄组对EAT（F[1,187]=9.552, p=0.002, η2=0.049）和NT-proBNP（F[1,187]=5.169, p=0.024, η2=0.027）有显著差异。最后，睡眠时长和年龄组对NT-proBNP有显著交互效应（F[1,187]=8.818, p=0.003, η2=0.045），但对EAT无（F[1,187]=2.571, p=0.111, η2<0.014）。

基于估计边际均值进行Bonferroni校正 post hoc 检验的成组比较。仅年长年龄组中基于睡眠时长的EAT有显著差异（p=0.006, M_Diff=0.078; 95% CI=0.023, 0.134），年轻患者中无（p=0.798, M_Diff=0.008; 95% CI=?0.057, 0.074）。类似地，睡眠时长仅年长年龄组对NT-proBNP有显著效应（p<0.001, M_Diff=376.4; 95% CI=201.2, 551.6），年轻患者组中未检测到显著效应（p=0.769, M_Diff=?30.7; 95% CI=?236.5, 175.1）。结果可视化于图1A,B。

为验证这些结果，使用修改HADS-D cutoff值的扩展样本重复分析。通过将cutoff从<3提高到<6，从而纳入无或轻度抑郁症状患者，样本量增至337。cutoff值根据专门文献数据选择，定义修改cutoff值<6以识别ACHD中中度至重度症状患者。相应分析确认了上述结果（见补充结果；补充表S4,S5）。

4 讨论

本工作中，我们描述短睡眠时长与不良CV标志物谱的关联，表现为EAT厚度增加和NT-proBNP水平升高，在≥35岁ACHD个体中。

短睡眠时长定义为18-65岁成人每晚有效睡眠时间≤6小时。与 prolonged 睡眠潜伏期和日间损伤一起，它是慢性失眠的关键症状之一。短睡眠时长在一般人群调查中频繁报告。本样本中25%ACHD患者报告睡眠时长≤6小时，与美国一般人群数据（28%）可比。本样本中，短睡眠时长与β-阻滞剂和肺动脉高压治疗更高频率相关。此方面，近期荟萃分析结论β-阻滞剂治疗可能增加睡眠障碍和睡眠紊乱风险。这与较早研究发现β-阻滞剂通过特异性抑制β1-肾上腺素能受体降低褪黑素生产一致。关于肺动脉高压，我们的发现与此前观察到受影响患者睡眠质量差的高频率一致。

睡眠时长在 cardiometabolic 健康背景下重要，因睡眠数量不足类似失眠，可归因于不良健康行为（如热量摄入增加），且与肥胖、糖尿病和高血压等 cardiometabolic 条件风险相关。

据我们所知，睡眠时长或睡眠质量测量及其与CVD预后标志物的关联尚未在ACHD患者中研究。

NT-proBNP含76氨基酸N末端片段，响应心肌壁应力增加而从心脏释放增多。虽NT-proBNP原被认为仅用于心衰的生物标志物，其在ACHD背景下的预后价值已证明。此方面，临床稳定ACHD患者（中位年龄33岁）中，NT-proBNP水平上四分位数与CV事件及心衰或死亡相关。NT-proBNP水平此前在睡眠时长背景下研究，但一般人群数据 yield 模糊结果。一研究提示主观短睡眠时长与NT-proBNP在>65岁老年人（平均年龄76岁）且无CVD史中显著关联。相反，第二项研究纳入可比年龄组，发现日间睡眠时长对NT-proBNP水平有显著效应，但未检测到夜间睡眠效应。总体，我们的发现短睡眠时长与NT-proBNP水平升高相关，尤其在年长ACHD患者中，与充分描述的短睡眠时长和睡眠剥夺对一般人群 cardiometabolic 健康及已确立CVD患者发病率和死亡率的不利影响一致。

类似NT-proBNP，EAT构成 cardiometabolic 障碍的风险标志。此外，心脏脂肪积累增加在精神障碍（包括重性抑郁障碍）背景下被报道。因精神障碍也与睡眠紊乱（最显著失眠）相关，具相关抑郁症状（即HADS-D ≥ 3）的患者被排除本研究。因此本样本中抑郁得分在报告短睡眠时长与睡眠更长患者间无显著差异。且两组患者在焦虑得分和回顾性报告的不良童年经历上可比（数据未示）。这重要，因ACHD患者EAT厚度此前被显示与抑郁相关，且不良童年经历、抑郁、体力活动和EAT间的联系已被描述。EAT评估和EAT积累的可改变因素可能高度相关，尤其在ACHD患者中，考虑此患者群体死亡主要原因包括心衰、缺血性心脏病和心律失常，这些此前与心脏脂肪组织积累相关。

有趣的是，针对睡眠紊乱（包括睡眠时长、其他失眠症状和失眠本身）背景下EAT含量的研究，在健康人群、一般CVD患者和ACHD患者中似乎缺乏。因EAT积累此前被证明受年龄影响，我们通过中位数分割二分化本样本年龄。我们发现控制 confounders 后年龄组对EAT有显著效应，此效应可归因于短睡眠时长患者。相反，在睡眠时长>6小时/夜患者中未检测到年龄组间显著差异。类似地，睡眠时长仅年长年龄组影响EAT厚度，指示睡眠时长对年长患者EAT有显著效应。

5 结论

依赖 underlying 先天性心脏缺陷，ACHD患者至少有相同或甚至更高风险发展CVD later in life 与一般人群比较。残余问题包括瓣膜病、分流、心室功能障碍和心律失常， contribute to 心衰风险增加。因此，识别此患者群体中与CV风险指数相关的可改变风险因素至关重要。增多证据支持睡眠与CVD间显著关联， leading to 提议睡眠紊乱可能被视为第10个可改变CV风险因素。此背景下，我们的发现短睡眠时长（失眠的关键症状之一）与年长ACHD患者EAT厚度和NT-proBNP水平显著关联高度相关。尽管本研究是初步的且未评估短睡眠时长的潜在原因或其他失眠关键症状（即日间损伤或使用睡眠药物），它建议睡眠质量和数量评估应改进并纳入ACHD患者的多模态管理。

6 限制

本研究有一些限制应考虑。因横断面设计，研究不允许时间或因果推断。睡眠时长用自评问卷中单项评估，仅提供睡眠时间的主观测量。此外，我们未筛查短睡眠时长的潜在 underlying 躯体条件（如OSA），也未评估其他睡眠质量差指标（包括日间功能）。因此，计划随访研究以调查短睡眠时长的潜在原因和ACHD中睡眠障碍的患病率，及其对 cardiometabolic 风险指数和CVD参数的各自影响。

此外，本研究未区分生理睡眠时长患者与长睡眠时长患者在报告至少6小时睡眠/夜组内。此区分相关，因长睡眠时长与CVD风险增加相关。但本样本中，194名患者中仅7名报告长睡眠时长，通常定义为≥9小时/夜。因此小样本量，长睡眠时长的影响未在本研究评估。

最后，关于统计分析的额外重要限制涉及年龄的处理。因违反模型假设，我们应用中位数分割而非将年龄作为连续协变量纳入。但此方法任意，减少统计效力，并可能模糊连续关系。未来更大样本研究应检查年龄作为连续预测因子或调节因子。