综述：靶向治疗对内耳的影响

　　本综述系统探讨了靶向治疗药物（包括单克隆抗体和小分子抑制剂）潜在的耳毒性及前庭毒性风险。文章深入分析了免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等药物通过免疫相关不良事件（irAE）、细胞因子释放及特定通路（如IGF-1R、EGFR）干扰引发听力损伤的机制，强调了多学科协作与规范化听力监测在临床实践中的重要性。

　　

引言

传统化疗药物在治疗恶性肿瘤时常对正常细胞造成损伤，导致包括耳毒性（如听力损失、耳鸣、头晕）在内的周围神经病变。铂类药物的耳毒性尤为显著，每年仅在美国就影响超过50万患者。随着精准医疗的发展，靶向治疗（包括单克隆抗体和小分子药物）通过特异性作用于肿瘤细胞分子，在提高疗效的同时减少对健康细胞的损害。然而，这些靶向治疗药物的耳毒性和前庭毒性可能被低估，其机制多与免疫相关不良事件（irAE）有关。

方法

本研究通过主题综述方法，检索PubMed数据库中截至2025年4月的相关文献，关键词包括特定单克隆抗体或小分子药物名称结合“耳毒性”、“听力损失”或“前庭毒性”。纳入标准涵盖系统分析、数据库分析和病例报告，排除缺乏听力学或前庭症状具体描述的研究。

单克隆抗体（mAb）

单克隆抗体疗法，特别是靶向免疫检查点和特定癌症标志物的药物，在极少数情况下与耳毒性和前庭毒性相关。这些毒性通常被认为是免疫介导的，源于免疫系统的激活或失调，导致内耳结构炎症。内耳毒性并非单克隆抗体的常见副作用，且发生时通常可通过皮质类固醇治疗逆转。

肿瘤治疗中的单克隆抗体

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  程序性死亡蛋白-1（PD-1）：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）于2014年首次获批用于治疗转移性黑色素瘤。两者均可单独或与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）联合使用。突发性听力损失、耳鸣和耳胀满感在这些药物单独或联合治疗中均有报道。机制可能涉及免疫系统对内耳健康黑色素细胞的自身免疫反应。

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  程序性死亡配体-1（PD-L1）：杜瓦鲁单抗（Durvalumab）用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）等多种癌症。制造商披露，杜瓦鲁单抗在治疗HER2阴性早期乳腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和BRCAm晚期卵巢癌患者中，头晕发生率为11-20%。但多数患者同时或先前接受过其他可能具耳毒性的化疗药物，直接关联难以确认。

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  CD20：利妥昔单抗（Rituximab）通过靶向CD20耗竭B细胞，用于治疗自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤。尚无明确机制表明利妥昔单抗或B细胞耗竭直接导致听力损失，但药效数据库分析显示听力损失的报告比值比（ROR）约为3.20。病例报告提示听力损失可能与病毒感染相关，而非药物直接作用。

非肿瘤治疗中的单克隆抗体

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  胰岛素样生长因子（IGF）：Teprotumumab是一种IGF-1R抑制剂，用于治疗甲状腺眼病（TED）。IGF-1R通路参与耳蜗成熟和调节，其抑制可能导致耳毒性症状，如自声过强（autophony）、永久性耳聋和单/双侧传感器神经性听力损失。

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  CD3：莫罗单抗（Muronumab）是一种抗CD3单克隆抗体，用于治疗移植排斥反应。病例报道显示其可导致暂时性传感器神经性听力损失，机制可能与首次给药时的细胞因子大量释放有关，引起耳蜗血管通透性改变和炎症。

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  肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：TNF-α作为炎症介质参与听力损失，但其抑制剂（如阿达木单抗（Adalimumab）、依那西普（Etanercept）和英夫利昔单抗（Infliximab））的使用亦与听力损失相关。长期使用或与甲氨蝶呤联用时风险增加，机制尚不明确。

其他单克隆抗体

达雷妥尤单抗（Daratumumab）、 erenumab和fremanezumab等药物亦有听力损失的零星报道，但因果关系难以确立。地诺单抗（Denosumab）曾报道一例双侧外耳道骨坏死病例，可能与NF-κB通路抑制有关。曲妥珠单抗（Trastuzumab）暂无明确内耳毒性证据。

小分子药物

FDA已批准80余种小分子药物治疗癌症，这些药物靶点包括激酶、激酶受体、调控蛋白、蛋白酶体和DNA损伤修复酶等。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

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  伊马替尼（Imatinib）：用于慢性粒细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST），报道显示其可导致双侧传感器神经性听力损失和耳鸣，且听力无法恢复。

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  厄洛替尼（Erlotinib）和吉非替尼（Gefitinib）：作为EGFR抑制剂，用于非小细胞肺癌（NSCLC）。病例报道提示EGFR抑制可能影响内耳细胞生存和突触维护，导致听力损失。

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  舒尼替尼（Sunitinib）：用于肾细胞癌和GIST，一例报道显示其导致严重单侧传感器神经性听力损失，停药后未恢复。

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  奥希替尼（Osimertinib）：另一EGFR抑制剂，一例患者治疗6个月后出现耳鸣和进行性双侧听力损失。

蛋白酶体抑制剂

硼替佐米（Bortezomib）用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，多个病例报道其治疗后出现传感器神经性听力损失。机制可能与蛋白酶体抑制导致过氧化物酶体功能障碍和听觉毛细胞死亡有关。

筛查与随访

美国言语-语言-听力协会（ASHA）将药物性耳毒性定义为：任何频率阈值下降20 dB、两个连续频率下降10 dB或三个连续频率无反应。对于已知耳毒性药物（如氨基糖苷类抗生素和铂类化疗药物），推荐使用高频测听（HFA）和耳声发射（OAE）进行早期检测。但对于免疫疗法，尚无统一监测协议，多依赖常规测听（0.25–8 kHz）和症状问卷。建立治疗前基线筛查有助于加强因果关系评估、早期发现和干预。

成本效益分析

成本效益分析显示，从55岁开始每5年进行一次听力筛查具有成本效益，且随年龄增长效益更高。对于接受免疫治疗的患者，可选择基于风险因素（如既往耳科损伤、自身免疫疾病或非耳科系统不良反应史）进行筛查。

局限性

本研究存在多项局限：证据等级不一，难以确立因果关系；患者多合并其他疾病或同时接受其他耳毒性治疗；基线听力评估罕见，治疗后测试和报告不一致。这些因素限制了耳科损伤时间趋势和治疗反应的清晰识别。

最终意见

相较于传统化疗（尤其是铂类药物），靶向治疗相关的听力损失案例较为罕见。建议所有接受化疗（包括靶向治疗）的患者在治疗前由耳鼻喉科医生和听力学家进行多学科评估和听力测试。患者应被告知潜在耳毒性副作用，并在出现主观听力下降、耳鸣或耳闷胀感等新症状且72小时内无改善时及时就诊。常规听力筛查应每6-12个月进行一次。