新型抗COVID中药配方NRICM101和NRICM102的毒理学评估：关于安全性和遗传毒性的全面研究

《Frontiers in Pharmacology》：Toxicological assessment of novel Anti-COVID traditional Chinese medicine formulae NRICM101 and NRICM102: a comprehensive study on safety and genotoxicity

　　本研究通过急性毒性和28天亚慢性毒性实验，评估了NRICM101和NRICM102的毒理学特性，并采用Ames、MLA和微核试验进行基因毒性检测。结果显示，两种制剂在单次5g/kg剂量及长期低中高剂量（1.6-4.8g/kg/day）下均未观察到急性或亚急性毒性反应，且Ames和微核试验阴性，证实其低基因毒性风险。但MLA在最高浓度（5mg/mL）无代谢激活时显示阳性，提示可能存在非代谢依赖的直接毒性。建议结合长期用药和药代动力学研究进一步验证安全性。

　　在新冠疫情爆发后，传统医学，尤其是中药，作为一种辅助治疗手段在全球范围内获得了广泛的应用。其中，NRICM101 和 NRICM102 作为两种新型中药复方，在台湾被推荐用于轻度至中度及重度至危重病例的综合治疗，并在超过50个国家和地区被使用。尽管这些复方在临床中显示出一定的疗效，但其长期或频繁使用的潜在风险仍未得到充分评估。为此，本研究对这两种中药复方进行了系统的毒理学评估，以全面了解其安全性，特别是其对肝脏、肾脏、神经系统、心血管系统以及基因毒性的影响。

### 研究背景与意义

新冠疫情已经在全球范围内造成了大量人员伤亡，且随着病毒变异，新的病例仍不断出现。尤其对于患有基础疾病的人群，重复变异的病毒株可能带来更高的死亡率和再次感染风险。目前的免疫调节和抗病毒治疗方案仍存在局限性，疫苗的普及和有效性也面临挑战。因此，越来越多的人开始关注传统医学的潜在价值。NRICM101 和 NRICM102 作为传统中药复方，因其在临床试验中展现出改善症状和降低死亡率的潜力而受到重视。然而，由于中药复方通常由多种植物成分组成，其成分之间的协同作用、对抗作用或毒性增强效应尚未完全明确，因此需要对其安全性进行系统评估。

此外，中药制剂的安全性研究仍存在一定的空白。虽然个体成分可能被归类为膳食补充剂，但它们在组合使用时的综合效应尚不明确。特别是关于其对肝脏和肾脏功能的影响，以及是否具有致突变性，这些方面需要更深入的研究。本研究旨在填补这些知识空白，通过毒理学评估，为临床使用和长期监测提供科学依据。

### 研究方法

本研究采用了多种毒理学评估方法，包括急性口服毒性测试、亚慢性口服毒性测试以及基因毒性评估。在急性口服毒性测试中，使用了ICR小鼠和SD大鼠，给予单次5克/千克体重（g/kg bw）的剂量，并观察14天内的行为变化、临床症状、体重变化和死亡情况。在亚慢性口服毒性测试中，选择了SD大鼠，分别给予低剂量（1.6 g/kg bw/day）、中剂量（3.2 g/kg bw/day）和高剂量（4.8 g/kg bw/day）的NRICM101和NRICM102，持续28天，并评估其对体重、进食量、器官重量以及血液学和生化指标的影响。

在基因毒性评估方面，本研究采用了三种标准测试方法：细菌回复突变试验（Ames测试）、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验（MLA测试）和小鼠外周血微核试验。这些测试方法分别用于评估物质是否具有致突变性、基因突变性以及染色体损伤的潜力。通过这些测试，可以更全面地了解NRICM101和NRICM102在不同条件下的基因毒性风险。

### 研究结果

在急性口服毒性测试中，NRICM101和NRICM102均未引起小鼠或大鼠的死亡，也未观察到性别差异或明显的临床毒性迹象。体重变化在所有实验组中均保持稳定，未出现显著差异。血液生化分析显示，NRICM101和NRICM102对肝脏和肾脏功能的影响较小，仅在部分实验中观察到AST水平的轻微下降，但未达到具有临床意义的范围。

在亚慢性口服毒性测试中，NRICM101和NRICM102在28天的重复剂量下未引起任何异常临床症状或死亡。体重变化和体重百分比变化均未出现持续或剂量依赖性的差异，说明这些复方在中长期使用中对体重影响有限。此外，部分剂量组的器官重量变化被归因于正常的生理波动或与治疗无关的其他因素。血液学分析显示，NRICM101在中等剂量下对雌性大鼠的红细胞计数、血红蛋白浓度和红细胞压积有显著影响，但这些变化仍在可接受范围内。而NRICM102在低剂量下对雄性大鼠的血小板计数有轻微降低，但同样未对其他血液参数产生明显影响。

在基因毒性评估中，Ames测试显示NRICM101和NRICM102在所有剂量下均未表现出致突变性，无论是有代谢激活（S9）还是无代谢激活的情况下。然而，在MLA测试中，两种复方在最高浓度（5.0 mg/mL）且无代谢激活时表现出一定的基因突变频率增加，提示其在特定条件下可能具有直接作用的基因毒性。相比之下，微核测试结果为阴性，表明在生理相关条件下，NRICM101和NRICM102未表现出系统性的染色体损伤或基因组不稳定性。

### 讨论与分析

NRICM101和NRICM102作为中药复方，其安全性评估结果显示，它们在急性或亚慢性口服剂量下未表现出明显的毒性或基因毒性风险。然而，MLA测试中在无代谢激活时的阳性结果提示，其在某些特定条件下可能存在基因毒性，这可能与直接作用的化合物或非特异性应激反应（如氧化应激）有关。此外，由于MLA测试中使用的细胞类型（小鼠淋巴瘤细胞）比Ames测试中的细菌更敏感，因此可能更容易检测到某些类型的基因毒性。

研究还指出，虽然NRICM101和NRICM102含有多种具有抗炎、抗病毒、抗氧化和抗肿瘤作用的活性成分，如黄芩苷、黄酮类化合物等，但这些成分在复方中的具体作用机制尚未完全明确。因此，尽管这些成分在某些研究中被报道具有潜在的治疗价值，但其是否会对基因组造成损害仍需进一步研究。

值得注意的是，本研究中使用的剂量是基于临床推荐剂量进行标准化的。对于人类而言，NRICM101和NRICM102的推荐剂量为每天15克粉末，相当于体重60公斤的成年人每日摄入约0.25克/公斤体重。而在动物实验中，根据所有ometric缩放法，将该剂量转换为1.6克/公斤体重，作为参考剂量，再设计了2倍和3倍剂量组以评估其潜在的毒性。实验结果显示，即使在最高剂量下，也未观察到显著的毒性或基因毒性。

### 研究意义与未来方向

本研究的发现对于NRICM101和NRICM102的安全性评估具有重要意义。尽管它们在某些情况下可能表现出轻微的基因毒性，但在常规使用条件下，其风险较低。此外，研究结果表明，这些复方在急性或亚慢性使用中均未引起明显的毒性反应，这为它们在临床中的应用提供了初步的安全性支持。

然而，由于中药复方的复杂性，仅凭短期和单次剂量的测试可能无法全面反映其长期使用的安全性。因此，未来的研究应进一步探讨其在长期或高剂量使用下的潜在风险，特别是其在人体中的药代动力学特性。此外，还需要结合更多的临床数据，以评估其在不同人群中的安全性和有效性。

总体而言，本研究为NRICM101和NRICM102的毒理学特性提供了重要的参考依据。在当前的研究基础上，结合更全面的临床数据和长期安全性研究，可以更好地指导其在新冠疫情及其他疾病中的应用。同时，这些结果也为传统中药的安全性研究提供了新的视角，强调了在评估中药复方时，需综合考虑其成分、剂量以及代谢环境等因素。