靶向Axin/β-catenin相互作用的新型调节剂BAS 04937103通过激活Wnt通路恢复阿尔茨海默病中EAAT2表达的研究

　　来自多机构的研究团队针对阿尔茨海默病（AD）中谷氨酸兴奋性毒性的病理机制，开展了通过调控Wnt/β-catenin信号通路上调星形胶质细胞转运体EAAT2的研究。通过虚拟筛选和分子动力学模拟发现化合物BAS 04937103可有效破坏Axin-1/β-catenin相互作用，体外实验证实其能增强β-catenin稳定性、促进核转位，并显著提升EAAT2表达水平，最终改善谷氨酸摄取并降低氧化应激。该研究为AD治疗提供了靶向蛋白相互作用的创新策略。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以突触功能障碍和神经元丧失为特征的进展性神经退行性疾病，其中谷氨酸兴奋性毒性在其病理机制中起核心作用。星形胶质细胞谷氨酸转运体EAAT2（Excitatory Amino Acid Transporter 2）负责维持突触谷氨酸稳态，而在AD中其表达显著下调。恢复EAAT2表达已成为具有潜力的治疗策略。本研究探索了通过调控Wnt/β-catenin信号通路靶向Axin-1/β-catenin相互作用以提升EAAT2水平的可能性。通过对Asinex-CNS数据库中120,993种化合物进行虚拟筛选，依托分子对接、MMGBSA评分及类药性参数，最终遴选出五种先导化合物。进一步通过主成分分析、动态交叉关联映射、分子动力学模拟和MM/PBSA结合自由能计算等高级模拟分析，锁定BAS 04937103为最具潜力破坏β-catenin降解的化合物。在C6胶质瘤细胞和原代星形胶质细胞培养体系中开展的体外验证表明，BAS 04937103可增强β-catenin稳定化和核转位，降低Axin-1表达，并显著上调EAAT2水平。这些分子效应与细胞外谷氨酸浓度降低、谷氨酸摄取功能改善以及氧化应激减轻相一致。综上，本研究确立了BAS 04937103作为Axin/β-catenin相互作用的新型调节剂，具备缓解AD中谷氨酸介导的神经毒性的治疗潜力。