基孔肯雅病毒nsP2蛋白酶pH依赖性结构动态的计算解析与抗病毒靶向策略

　　本研究通过分子动力学模拟与分子对接技术，揭示了不同pH条件下基孔肯雅病毒nsP2蛋白酶的结构动态变化及其与抑制剂E-64和亮抑酶肽的互作机制，为设计广谱pH适应性抗病毒抑制剂提供了关键理论依据。

　　

基孔肯雅病毒(CHIKV)是一种主要通过蚊媒传播的病原体，其致病性与非结构蛋白2(nsP2)的功能密切相关。该蛋白在病毒复制和宿主免疫调节中起关键作用。病毒蛋白酶的酶活效率和结构稳定性深受环境pH值影响，pH变化可调控活性位点可及性和抑制剂结合效率。nsP2蛋白由N端RNA解旋酶结构域和C端半胱氨酸蛋白酶结构域通过柔性连接区串联构成。

本研究采用大规模分子动力学(MD)模拟与分子对接技术，系统分析了不同pH条件下CHIKV nsP2蛋白酶在apo形式（未结合状态）和holo形式（结合状态）的结构柔性变化。模拟结果显示：1）活性位点从Site 2向Site 1发生位移，表明结合口袋存在构象重组；2）催化二元体残基Cys¹⁰¹³和His¹⁰⁸³在不同pH下呈现显著构象偏移；3）通过RMSD（均方根偏差）、RMSF（均方根波动）、回转半径和氢键数量分析，发现两种抑制剂（E-64和亮抑酶肽）的结合稳定性存在明显波动，尤其在环区和β-折叠区域；4）在pH 7和8条件下，β2链会转变为环状结构，这种构象转换可能影响底物识别和催化活性。

这项计算生物学研究为理解CHIKV nsP2蛋白酶在不同生理pH环境下的动态行为提供了重要见解，并为理性设计能在多种生理条件下保持活性的pH适应性抗病毒抑制剂提出了新策略。