四元纳米炸弹通过协同诱导铁死亡与焦亡增强三阴性乳腺癌免疫治疗疗效

　　本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）免疫抑制性“冷肿瘤”微环境，开发了MnO2包覆Ce6/PDA/Arg/CO2的四元纳米炸弹（BCPA-CO2@MnO2）。该体系通过TME响应性降解释放Mn2+、CO2及活性组分，协同激活GSH-Ox/CAT/过氧化物酶活性，诱导铁死亡；双近红外照射下通过ROS/RNS与热效应触发焦亡与ICD，最终通过cGAS-STING通路激活先天/适应性免疫，为TNBC免疫治疗提供新策略。

　　

研究团队构建了一种四元纳米炸弹（Quaternary Nanobomb）BCPA-CO₂@MnO₂，其由二氧化锰（MnO_{22）组成。在弱酸性肿瘤微环境（TME）或三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系4T1的溶酶体中，MnO2迅速降解为锰离子（Mn²⁺），同时CO2与胍介导的质子海绵效应（PSE）共同触发Ce6与PDA的“爆炸性释放”。该纳米系统通过破坏细胞内离子稳态，并发挥谷胱甘肽氧化酶（GSH-Ox）、过氧化氢酶（CAT）及过氧化物酶样活性，显著加速4T1细胞的铁死亡（ferroptosis）进程。在双近红外（NIR，660与808 nm）照射下，新生的活性氧（ROS）、活性氮（RNS）及热效应有效引发焦亡（pyroptosis）与免疫原性细胞死亡（ICD）。铁死亡、焦亡、Mn²⁺及ICD介导的损伤相关分子模式（DAMPs）释放协同激活cGAS-STING通路与先天/适应性免疫，从而增强TNBC的免疫原性与免疫记忆功能，显著提升免疫治疗效果。}