丹麦孕期抗抑郁药物使用趋势（2001-2023）：基于全国药物利用数据的群体研究

　　本文系统分析了丹麦2001–2023年孕妇抗抑郁药使用趋势，发现使用率增长五倍，舍曲林（Sertraline）成为主导药物。研究强调临床指南更新与公众认知对处方行为的影响，突显持续药物警戒（Pharmacovigilance）在孕产妇精神健康管理中的关键作用。

　　

1 引言

全球范围内，超过10%的孕妇及产后女性受到抑郁症的困扰，这是一种对母婴均构成显著风险的严重疾病。在丹麦，当非药物干预措施效果不足时，舍曲林（Sertraline）是目前选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）中的一线治疗药物。过去20年间，关于孕期使用抗抑郁药的安全性数据取得了长足发展，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）也逐渐成为一种替代选择。尽管有大量令人安心的安全性数据，孕期抗抑郁药的使用仍存在一定争议，对胎儿安全的担忧持续影响着处方行为。在整个研究期间，首选抗抑郁药物的变化反映了临床上的不确定性以及安全认知的演变。这种处方模式的差异凸显了深入理解使用模式随时间如何及为何变化的必要性。

2 材料与方法

本研究遵循《基础与临床药理学与毒理学》（Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology）针对实验与临床研究的政策进行。

2.1 数据来源

关于孕妇处方药使用者数量的数据来源于丹麦卫生当局管理的公开可访问的丹麦健康数据库“eSundhed”。在“eSundhed”中，通过将丹麦医学出生登记处（Danish Medical Birth Register）的妊娠和产妇数据与药品统计登记处（Register of Medicinal Product Statistics, RMPS）中个体水平的抗抑郁药使用处方数据相关联，来评估孕妇中的药物利用情况。数据链接通过每位女性唯一的丹麦民事登记号码实现，确保每位女性无论其在孕期兑换了多少张处方，都只被计数一次。丹麦医学出生登记处包含自1973年以来所有导致活产或妊娠22周后死产的妊娠数据，而RMPS则是丹麦的一个全国性处方数据库，自1994年开始维护。

2.2 研究药物

研究了2001年至2003年期间丹麦所有可用的抗抑郁药，包括舍曲林（N06AB06）、艾司西酞普兰（N06AB10）、西酞普兰（N06AB04）、氟西汀（N06AB03）、帕罗西汀（N06AB05）、度洛西汀（N06AX21）、文拉法辛（N06AX16）、阿米替林（N06AA09）、去甲替林（N06AA10）、氯米帕明（N06AA04）、度硫平（N06AA16）、米氮平（N06AX11）、米安色林（N06AX03）、沃替西汀（N06AX26）、阿戈美拉汀（N06AX22）和异卡波肼（N06AF01）。此外，还分析了SSRIs和SNRIs作为治疗类别的情况。

2.3 研究人群与数据分析

评估了2001年至2023年丹麦孕妇相对于对照组的年度抗抑郁药使用情况。在“eSundhed”中创建了一个匹配的对照组。为每位孕妇随机选择了十名女性作为对照。这些对照女性具有相同的出生年份和月份，并居住在同一个地区。要求对照组中的女性在选择前至少在丹麦居住满1年，以确保处方数据的完整性和准确性。较大的对照组（n=10）用于减少随机方差，在后续的数据呈现中，将对照组的人数除以10，以便与妊娠队列进行直接比较。本研究使用的所有数据均经过完全匿名化处理。未进行统计推断分析。

3 结果

3.1 抗抑郁药总体使用情况

孕妇中抗抑郁药的总体使用从2001年的每1000人8例增加到2023年的每1000人39例，增长了近五倍。最高使用率出现在2011年（每1000人41例），随后一年出现急剧下降。此后，消费量波动直至2018年，之后观察到重新增长的趋势。对照组内的抗抑郁药使用在2001年至2023年间也有所增加，从每1000人38例增至88例，并在2011年达到峰值（每1000人93例），随后出现下降，尽管其下降幅度不如孕妇群体中观察到的那么剧烈。在从2011年到2018年的7年期间，对照组的处方兑换率下降了27%，而孕妇的下降幅度更大，达到36%。与孕妇群体中观察到的情况类似，对照组中抗抑郁药的使用也有所增加。

3.2 SSRIs

孕妇中SSRI的使用从2001年的每1000人6.9例增加到2011年的每1000人32例，增长了近五倍。随后在2012年下降了32%。从2012年到2019年，比率保持稳定，但从2020年到2023年增长了23%，达到每1000人30例。

3.3 舍曲林（Sertraline）

在2001年至2023年间，孕妇中舍曲林的使用平均每年增加每1000人1.0例，对照组中平均每年增加每1000人1.8例。对照组的舍曲林消费量增加了6.5倍，而孕妇群体的舍曲林使用量则从每1000人1.4例增加到24例，增长了17倍。

3.4 其他SSRIs

孕妇中西酞普兰的使用从2001年的每1000人2.0例增加到2010年的峰值每1000人16.8例，随后下降到2023年的每1000人3.2例。在对照组中，使用量从每1000人11.3例下降到6.4例。

艾司西酞普兰的使用在2002年至2005年间非常低，大约或低于每1000名孕妇1例。从2008年起，使用量增加，到2023年达到每1000名孕妇2例。在对照组中，使用量增长了24倍，从2002年的每1000人0.2例增加到2023年的4.8例。

相比之下，孕妇中氟西汀的使用从2001年的每1000人2.5例下降到2023年的0.6例。在对照组中，使用量从每1000人4.3例下降到2例。

孕妇中帕罗西汀的使用在2001年非常低，并从2001年的每1000人1.4例进一步下降到2023年的0.3例。对照组也表现出类似的模式。

3.5 血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）

没有SNRIs作为一类的联合数据，但分别检查了度洛西汀和文拉法辛。

3.6 其他抗抑郁药

除SSRIs和SNRIs以外的抗抑郁药的使用总体上保持较低水平，通常每1000名孕妇中兑换处方的少于1例。阿米替林和米氮平是例外，在2001年至2023年间，分别从每1000人0.2例增加到1.3例和从每1000人0.3例增加到1.9例。

4 讨论

从2001年到2023年，女性中抗抑郁药的使用，无论是在孕妇群体还是对照群体中，都有所增加。孕妇中的处方兑换增长了近五倍，而对照人群则增长了2.3倍。到2023年，丹麦3.9%的孕妇兑换了抗抑郁药，这已成为一种常见的临床实践。其中，76%的人使用舍曲林，相当于超过每34名孕妇中就有一人兑换了舍曲林处方。

抗抑郁药消费量在2011年之前稳步增长，随后急剧下降。只有舍曲林、度洛西汀、米氮平和阿米替林的使用量超过了其2011年的水平，而其他抗抑郁药尚未恢复。

主要由舍曲林驱动的SSRI消费量自2001年以来稳步增长。尽管从2011年到2018年抗抑郁药总体消费量下降，但舍曲林使用的增长仍在持续。舍曲林已在很大程度上取代了其他治疗方法，这与推荐其使用的更新指南保持一致。在孕妇中观察到度洛西汀使用的增加可能反映了不断增长的临床证据和支持其使用的指南推荐。

2011年SSRI使用的下降可能源于多种因素，包括抑郁症患病率降低或由于指南变更或受患者偏好影响的处方者行为导致的处方率下降。然而，抑郁和焦虑患病率下降的可能性不大，因为全球比率正在上升。回顾丹麦药品管理局（2011年）、决策支持平台www.pro.medicin.dk（2005-2022年）和丹麦精神病学协会（2014年和2022年）的指南，没有发现能解释这种转变的重大修订。一个更合理的解释是2011年媒体对孕期抗抑郁药使用的关注度提高。当时几家主要的丹麦媒体报道了一些严重的妊娠不良结局案例，例如主要先天性畸形和新生儿死亡， attributed to孕期使用SSRIs，这可能影响了当时的处方模式。

自2019年以来，丹麦孕妇中抗抑郁药的使用稳步增加。2023年的最新数据显示，其水平几乎与2011年的峰值相当。舍曲林占据了大部分增长，而其他抗抑郁药的使用，除艾司西酞普兰、米氮平和阿米替林外，均有下降。艾司西酞普兰、米氮平和阿米替林的使用有所增加，但与舍曲林相比仍然较低。具体就艾司西酞普兰而言，使用的增加可能归因于其正式获批用于治疗焦虑症以及丹麦指南中的相应推荐。

按妊娠期划分的数据显示，抗抑郁药的使用在妊娠早期最高，妊娠中期最低，妊娠晚期再次上升。这一模式从2001年到2023年保持稳定。然而，解释时需要谨慎，因为处方可能反映了孕前使用、由于致畸 concerns而延迟开始用药或妊娠晚期复发。此外，处方兑换并不保证使用，早期妊娠早期的兑换可能反映了孕前决定或无意识暴露。

在欧洲范围内，孕期抗抑郁药的使用率从1.6%（2019年欧洲平均水平）到英国的13.4%（2018年）不等，西班牙（5.8%）、冰岛（7.0%）和挪威（1.8%）报告了中等比率。其中一些估计是基于开具的处方而非兑换的处方，这可能高估了实际使用情况。大多数是基于多年数据的平均值，无法像本研究使用的eSundhed数据那样进行时间趋势分析。

4.1 妊娠期药物利用研究的方法学考量

基于每1000次妊娠兑换的处方来估算药物消耗可能导致高估，因为有些患者获取了药物但并未使用。这一局限性同时适用于妊娠研究人群和对照组。应对此的一种方法是将分析限制在一年内兑换多张处方的患者，以减少非依从使用者的偏倚。然而，这带来了新的挑战，因为它排除了那些因康复或副作用而在单次处方后停止治疗的患者。来自丹麦和挪威的研究表明，在孕期停用抗抑郁药很常见，通常发生在妊娠早期，而在症状严重的女性中重新开始用药也很频繁。孕期开始用药较少见，通常发生得较早，大多数新使用者在分娩前停药。

4.2 优势与局限性

丹麦卫生当局提供的国家处方登记处和丹麦医学出生登记处数据的有效性通常被认为很高。一项1996年的研究通过将强效镇痛药的兑换处方与国家卫生委员会的监测系统进行交叉验证来评估其准确性，发现误差率仅为0.05%。由于这些药物严格基于处方，这表明登记处数据具有高度的可靠性。

本研究的一个关键局限性是数据库未考虑抗抑郁药的多种药物联用（polypharmacy），如果患者更换药物或同时使用多种抗抑郁药，可能会多次计数同一患者。此外，处方记录反映的是兑换而非实际使用，意味着妊娠期间获取的药物可能在产后服用，或者孕前兑换的处方可能被错误分类。然而，这种影响可能很小，因为抗抑郁药很少配发足够整个孕期使用的量，确保了补充配药被准确记录。另一方面，孕妇可能在受孕日期之前兑换了处方，随后在孕期（可能是在不知自己怀孕的情况下）使用了药物。此类药物使用不会被记录为孕期暴露。另一个局限性是对照组可能随机包含了怀孕患者。因为对照组是从匹配出生月份、出生年份和居住地区的一般女性人群中选出的，其中一些个体自身可能在索引妊娠期间同一时间段怀孕。这种错误分类会减少暴露组和对照组之间的差异，特别是在药物使用在孕妇和非孕妇之间存在系统性差异的情况下。

由于eSundhed的数据仅限于非个体化的处方和出生登记信息，因此无法评估临床结局，如先天性畸形、妊娠期或新生儿并发症。然而，孕期抗抑郁药使用的显著增加强调了在适当数据源中持续监测此类结局的重要性。

5 结论

在丹麦，孕期抗抑郁药的使用以SSRIs为主，尤其是舍曲林。使用模式在2011年达到峰值，约为每1000次妊娠41例，随后缓慢下降，在2015年至2020年间稳定在约每1000次妊娠27例的水平。从2021年起，观察到明显增长，达到2011年的水平。该模式很大程度上反映了指南推荐的变化。

孕期抗抑郁药的广泛且日益增长的使用证实了持续进行上市后安全药物警戒的重要性。